对酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药后的非小细胞肺癌的治疗策略——个例分析

杜琼 郭子寒 戴贤春 刘莹莹 余波 翟青

摘 要 精准的检测手段和精准的药物治疗是肿瘤精准治疗的基础，可显著提高癌症患者的总存活期和生活质量。本文对1例发生了T790M突变的肺腺癌患者的治疗过程进行分析，借此说明精准医学的重要意义。

关键词 非小细胞肺癌 检测 药物治疗

中图分类号：R734.2； R730.59 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2018）05-0023-02

Strategies for the treatment of non-small-cell lung cancer after drug resistance to EGFR-TKI： a case report

DU Qiong1，2，3， GUO Zihan1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Precise detection and medication play an important role in cancer precision treatment， which can improve the overall survival and the quality of life of patients. In this article， we analyzed the treatment of one case of non-small-cell lung cancer patient with T790M mutation.

KEY WORDS non-small-cell lung cancer； detection； medication

肺癌是最常见的癌症类型之一。2012年全球癌症流行病学统计数据显示，全球新发癌症病例1 409万例，死亡癌症病例820万例。在中国，肺癌的年新发病例数约为180万例，占总癌症新发病例数的12.9%，死亡率约为19.4%，居各癌症类型死因的首位，患者的5年总存活率在10% ～ 15%间[1]。非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）占肺癌病例的80% ～ 85%，超过60%的患者的疾病诊出时已至晚期，预后不良，死亡率高[2]。

铂类药物联合培美曲塞二钠、紫杉醇或吉西他滨等治疗是目前晚期NSCLC的标准化疗方案[3]。对经此联合化疗后疾病进展的患者，可换用多西他赛单药化疗，但有效率仅10%，且有不可忽视的毒副作用，常见的不良反应包括神经毒性和骨髓抑制等[4]。

随着对癌症发生机制及其生物学行为认识的深入，特异性高、不良反应小的肿瘤分子靶向治疗药物越来越受到临床的青睐，其中使用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）如盐酸厄洛替尼、吉非替尼或二马来酸阿法替尼治疗可提高EGFR基因19外显子缺失突变和（或）21外显子L858R点突变的NSCLC患者的疗效和生活质量，但长期用药会产生继发性耐药现象，耐药后如何继续治疗是临床亟待解决的问题。本文就1例EGFR基因突变的女性肺腺癌患者在对吉非替尼治疗耐药后的治疗情况进行分析。

1 诊治过程

一患者王某，女，42岁，2013年7月因右侧胸痛在外院接受增强型CT检查，发现罹患右下肺周围型肺癌，同时见右肺门区、纵膈内多发轻度肿大淋巴结和右胸腔积液，考虑是叶间裂多发转移灶。胸水细胞学检查提示为转移性肺腺癌。支气管镜病理学检查显示是右肺腺癌，分期为cT4N3M1a、Ⅳ期。EGFR基因突变状态检测发现，19外显子缺失。患者在2013年8—11月期间接受了培美曲塞二钠（500 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）方案的一线化疗，4个疗程后评效为疾病稳定（右肺門肿块略有缩小、胸腔积液情况稳定）。2014年7月，患者出现呼吸困难症状，CT检查提示其疾病进展：右侧胸腔积液增加；右下肺纵隔肿物增大；右下肺新出现斑片影。给予吉非替尼治疗。2015年9月，患者自觉右腋窝肿块，彩色B超检查显示右腋窝多发淋巴结肿大，全身CT检查提示多发肝转移，疾病再次进展。施行支气管镜活组织检查术，然后对所得标本采用扩增阻滞突变系统（amplification refractory mutation system， ARMS）法进行检测，结果提示患者EGFR基因20外显子中发生了T790M突变，遂改用奥希替尼治疗，获得10个月的缓解。2016年7月，患者又疾病进展，改用二马来酸阿法替尼治疗，获得2个月的缓解。患者疾病再次进展，进行EGFR基因突变状态检测，发现新增MET基因扩增现象，改用克唑替尼治疗。14 d后，患者症状明显减轻。4周后，患者出现下肢水肿，下调克唑替尼剂量。8周后，患者因呼吸衰竭去世。

2 分析与讨论

在50%的亚裔NSCLC患者中可检测到EGFR基因突变，其中90%为19外显子缺失突变和21外显子替换突变[5]。EGFR是酪氨酸激酶受体ErbB家族的主要成员，ErbB家族包括ErbB1（HER1， 即EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。EGFR与其配体结合后会导致EGFR二聚化，由此激活胞内的酪氨酸激酶，引起ERK/MAPK、PI3K/Akt和JNK等信号通路的激活，进而促进癌细胞的增殖、分化、存活、转移和癌组织新生血管的形成。因此，抑制EGFR便能抑制癌细胞的增殖和分化，促进癌细胞凋亡。

EGFR基因突变是癌症患者是否对TKI治疗敏感的强预测因子，快速、简便、灵敏、准确和经济的EGFR基因突变检测方法可为对患者进行精准的药物治疗提供依据。检测EGFR基因突变现主要有DNA测序法、聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）-单链构象多态性分析、突变体富集PCR、ARMS和microfluidics digital PCR等方法。目前，DNA测序法仍是基因突变检测的最直观和最准确的方法之一，不仅能检测基因突变，且还能确定突变的位置，被认为是检测基因突变的金标准方法，但其操作复杂、费用昂贵，加之灵敏度不高，因此难以在临床上广泛应用。相比于DNA测序法，ARMS法检测基因突变的灵敏度更高、特异性更强，且操作简便、耗时较短，临床应用广泛[6]。本文患者经ARMS法检测EGFR基因突变，发现存在T790M突变。

有研究表明，经EGFR的TKI治疗后耐药的NSCLC患者中有约50%会出现T790M突变[7]，他们需改用其他有效的治疗药物。奥希替尼能通过共价键不可逆地与某些突变形态（如L858R突变、同时存在19外显子缺失和T790M突变等）的EGFR结合，进而抑制RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT等信号通路。一项代号为“AURA”的Ⅲ期临床试验比较了奥希替尼和培美曲塞二钠联合顺铂治疗T790M突变的肺腺癌患者的疗效，结果显示奥希替尼治疗患者的疾病无进展存活期显著更长（分别为10.1和4.4个月），客观缓解率也显著更高（分别为71%和31%）[8]。美国FDA于2015年11月经“加快程序”批准奥希替尼用于治疗T790M突变的转移性NSCLC患者，中国也于2017年3月批准了奥希替尼。本文患者发生了T790M突变，遂改用奥希替尼治疗，获得10个月的缓解。患者对奥希替尼治疗耐药后，又改用二马来酸阿法替尼治疗，但2个月后其疾病便出现了进展。

MET基因扩增也是肺腺癌患者对EGFR的TKI治疗耐药的原因之一，占总耐药原因的5%左右。MET基因扩增会持续激活由ErbB3介导的P13K信号通路，从而削弱EGFR的TKI对癌组织的抑制作用，发生继发性耐药[9]。本文患者最后出现了MET基因扩增现象（拷贝数>20份），因此随即改用了MET基因的强力抑制剂克唑替尼治疗，14 d后患者的疾病获得缓解。患者治疗期间出现了水肿，这是克唑替尼的常见不良反应。

3 结语

肿瘤的精准治疗包括生物标志物的精准检测和抗癌药物的精准选用，可显著提高癌症患者的总存活期和生活质量。精准医学是未来医学发展的方向，也是今后临床应努力的方向。

参考文献

[1] Intenational Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012： estimated cancer incidence， mortality and prevalence worldwide in 2012 [EB/OL]. [2017-04-13]. http：//globocan. iarc.fr/Default.aspx.

[2] Siegel R， Ma J， Zou Z， et al. Cancer statistics， 2014 [J]. CA Cancer J Clin， 2014， 64（1）： 9-29.

[3] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（non-small cell lung cancer） [EB/OL]. [2017-04-13]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_ gls/pdf/ nscl.pdf.

[4] Miltenburg NC， Boogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy： a comprehensive survey [J]. Cancer Treat Rev， 2014， 40（7）： 872-882.

[5] Hirsch FR， Bunn PA Jr. EGFR testing in lung cancer is ready for prime time [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（5）： 432-433.

[6] 高云， 陳嘉昌， 朱振宇， 等. EGFR基因突变及其检测方法的研究进展[J]. 分子诊断与治疗杂志， 2011， 3（1）： 51-57.

[7] Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer： role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors [J]. Oncogene， 2009， 28（Suppl 1）： S24-S31.

[8] Mok TS， Wu YL， Ahn MJ， et al. Osimertinib or platinumpemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer [J]. N Engl J Med， 2017， 376（7）： 629-640.

[9] Ruppert AM， Beau-Faller M， Neuville A， et al. EGFR-TKI and lung adenocarcinoma with CNS relapse： interest of molecular follow-up [J]. Eur Respir J， 2009， 33（2）： 436-440.