肿瘤精准药学发展简史

郭子寒 杜琼 戴贤春 刘莹莹 余波 翟青

摘 要 肿瘤精准药学可为恶性肿瘤患者提供精确、高效、安全和经济的治疗方案。肿瘤分子靶向治疗药物以及联合应用多种药物治疗是未来恶性肿瘤治疗研究的主要方向，将为恶性肿瘤治疗带来更多的选择和更大的希望。本文简要介绍肿瘤精准药学的定义和发展历史。

关键词 肿瘤 精准药学 治疗

中图分类号：R979.19 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2018）05-0003-02

A brief history of the development of tumor precision pharmacy

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Tumor precision pharmacy can provide precise， efficient， safe and economical treatment for patients. Targeted drugs and the combination of several therapies are the main direction for future cancer research， which will bring in more choices and greater hope for the treatment of tumor. In this paper， we review the definition and brief history of tumor precision pharmacy.

KEY WORDS tumor； precision pharmacy； treatment

恶性肿瘤一直是威胁人类健康、导致人类死亡的主要病因之一。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构公布的2012年全球癌症流行病学统计数据显示，2012年全球新发癌症病例约1 400万例，癌症相关死亡病例820万例，其中发展中国家新发癌症病例占比约为57%，癌症相关死亡病例占比为65%；诊出率最高的癌种依次为肺癌（180万例，占13%）、乳腺癌（170万例，占11.9%）和结肠直肠癌（140万例，占9.7%），死亡率最高的癌种依次为肺癌（160万例，占19.4%）、肝癌（80万例，占9.1%）和胃癌（70万例，占8.8%）[1]。另据报告，2015年中国新发癌症病例429.2万例，癌症相关死亡病例281.4万例；诊出率最高的癌种依次为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结肠直肠癌，死亡率最高的癌种依次为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌[2]。

目前，恶性肿瘤治疗手段主要有手术切除、放疗和化疗三种，但这些传统的治疗手段不良反应大，且患者常还出现耐药、肿瘤复发和转移等情况。随着“精准医学（precision medicine）”概念的提出和现代分子生物学技术的不断发展，临床上对恶性肿瘤的治疗正逐步向个体化、精准化、高效和安全的方向发展。

美国于2010年首次提出“精准医学”的概念。2015年1月20日，美国总统奥巴马又在其国情咨文中提出了“精准医学计划（Precision Medicine Initiative， PMI）”，希望达到更接近治愈癌症和糖尿病等疾病的目标，并使所有人获得自己的基因信息而保护自己及家人的健康，开拓、进入一个医学新时代[3]。此后，精准医学迅速成为全球医学界热议和关注的焦点。2015年3月，中国科技部举办了首届“国家精准医疗战略专家会议”并成立了由19人组成的专家委员会。精准医疗已被纳入国家“十三五”重大科技专项，上升为国家战略目标。

本文在精准医学概念的基础上提出“肿瘤精准药学”的概念，希望其能在恶性肿瘤的临床治疗方面发挥重要作用，为患者提供精确、高效、安全和经济的治疗方案。

1 定义

肿瘤精准药学是指针对一组恶性肿瘤患者的特征量体裁衣式地制定个性化的药物治疗方案并予以实施的精确的药物治疗实践[4]。

2 发展史

2.1 小分子激酶抑制剂

肿瘤精准药学的出现可追溯到20世纪60年代。1960年，美国费城的两位细胞生物学家Nowell和Hungerford在慢性粒细胞性白血病（chronic myeloid leukemia， CML）患者的癌细胞中发现了一种异常的染色体费城染色体（Philadelphia chromosome），这是9号和22号染色体长臂易位的结果。这种易位会使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因ABL和22号染色体（22q11）上的基因BCR重新组合为新的融合基因BCR-ABL，引起酪氨酸激酶的持续激活，使白细胞过分增殖，从而导致CML。因此，抑制BCR-ABL相关的酪氨酸激酶的活性对CML治疗具有重要意义[5]。

1996年，美国肿瘤学家Druker和生物化学家Lydon筛选出一种BCR-ABL相关的酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼，后者可特异性地杀灭含有BCR-ABL的CML细胞，使患者的5年生存率达到89%，且不良反应也少[6]。2001年5月，美国FDA批准这种新药用于临床。甲磺酸伊马替尼是基于对恶性肿瘤发生的分子机制的了解而开发出的第一种抗癌药物，开创了恶性肿瘤分子靶向治疗的新时代。此后，多种小分子激酶抑制剂被开发成功并获得美国FDA批准用于临床，如用于治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌的吉非替尼（gefitinib）和鹽酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride）、用于治疗BRAF基因突变的转移性黑素瘤的vemurafenib和vabrafenib等。

2.2 单克隆抗体类药物

1975年，德国免疫学家K？hler和阿根廷分子生物学家Milstein发明了杂交瘤制备单克隆抗体的方法。1982年，美国斯坦福大学医学中心的Levy等利用B细胞淋巴瘤患者的瘤细胞制备了一种抗独特型单克隆抗体，患者经该单克隆抗体治疗后病情缓解、瘤体消失[7]。这是历史上第一次使用单克隆抗体治疗恶性肿瘤，它的成功使人们对使用单克隆抗体治疗恶性肿瘤产生了极大期望。

1997年，第一种单克隆抗体类药物抗CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）被美国FDA批准，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。然而，由于鼠源性抗体被人体认为是异源蛋白，因此会发生人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody， HAMA）反应，加快鼠源性抗体的清除，有时还可引起过敏反应。为降低HAMA反应的发生几率，单克隆抗体类药物的高度人源化显得非常重要。

随着抗体库技术和转基因小鼠技术的发展，开发人源化的单克隆抗体类药物成为可能。1998年，第一种人源化的单克隆抗体类药物曲妥珠单抗（trastuzumab）被美国FDA批准，用于治疗人表皮生长因子受体-2阳性的乳腺癌。2011年，美国FDA又批准了第一种抗体-药物偶联物brentuximab vedotin，后者由抗CD30的嵌合型单克隆抗体brentuximab和auristain E组成，用于治疗淋巴瘤。2013年，美国FDA还批准了曲妥珠单抗和maitansine组成的抗体-药物偶联物ado-trastuzumab emtansine，用于治疗乳腺癌。

2.3 免疫检查点抑制剂

ipilimumab是一种抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）的人源化单克隆抗体，能通过阻断CTLA-4与抗原递呈细胞表面的共刺激分子B7结合所介導的抑制性信号而促进T细胞的激活[8-9]，2011年被美国FDA批准用于治疗转移性黑素瘤，成为美国FDA批准的第一种靶向免疫检查点的药物。2014年，美国FDA批准了两种抗细胞程序性死亡受体-1药物nivolumab和pembrolizumab，用于治疗转移性黑素瘤；2016年，美国FDA又批准了抗细胞程序性死亡受体配体-1药物atezolizumab，用于治疗转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌。

3 结语

尽管分子靶向和免疫治疗药物对肺癌、皮肤癌和白血病有效，但其他大多数癌种仍缺乏特异性的治疗药物。因此，发现更多的新治疗靶点、开发相应的分子靶向治疗药物以及联合应用多种药物治疗依然是未来恶性肿瘤治疗研究的主要方向，可为恶性肿瘤的治疗带来更多的选择和更大的希望。

参考文献

[1] Intenational Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012： estimated cancer incidence， mortality and prevalence worldwide in 2012 [EB/OL]. （2012-02-14） [2017-05-02]. http：//globocan.iarc.fr/Default.aspx.

[2] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015 [J]. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）： 115-132.

[3] Fact sheet： President Obamas Precision Medicine Initiative[EB/OL]. （2015-01-30） [2017-05-02]. https：//www. whitehouse.gov/the-press-office/2015/01/30/fact-sheetpresident-obama-s-precision-medicine-initiative.

[4] 张华， 詹启敏. 精准医学的需求与挑战[J]. 中国研究型医院， 2015， 2（5）： 17-25.

[5] Druker BJ. Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML [J]. Blood， 2008， 112（13）： 4808-4817.

[6] Druker BJ， Guilhot F， OBrien SG， et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med， 2006， 355（23）： 2408-2417.

[7] 沈倍奋. 肿瘤抗体治疗的历史回顾与展望[J]. 中国药理学与毒理学杂志， 2016， 30（1）： 1-6.

[8] Maker AV， Phan GQ， Attia P， et al. Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 blockade and interleukin 2： a phase I/II study [J]. Ann Surg Oncol， 2005， 12（12）： 1005-1016.

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