五苓散结合西医治疗脑转移瘤脑水肿的疗效及机制

沈有碧 郑都 黄涛 薛道金 彭子壮

广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）神经外科（广州510405）

脑转移瘤是颅内常见的恶性肿瘤，占颅内恶性肿瘤的10%～20%；大范围脑水肿是转移瘤的特征之一，脑水肿可以引起患者头痛、恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等临床症状，上述症状往往贯穿患者整个病程，减轻脑水肿是改善脑转移瘤患者临床症状、提高其生存质量的关键。西医治疗常规使用脱水药、利尿药、激素等减轻脑水肿，长期的西药治疗容易引起肾功能损害、离子紊乱、消化道溃疡等不良反应，如中断治疗后有可能引起脑水肿反弹效应［1］。目前中医辅助治疗肿瘤为临床研究热点之一，而运用中药辅助治疗脑转移瘤脑水肿有其重要的临床意义，五苓散作为治疗“太阳经腑同病之蓄水证”的经方，其用于治疗各种原因导致的脑水肿的效果得到临床的肯定［2⁃5］。本研究自2014年3月至2017年8月，使用五苓散治疗脑转移瘤脑水肿患者30例，取得满意的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准（1）纳入标准：①所有病例均为经头颅磁共振成像（magnetic resonance imag⁃ing，MRI）或病理检查临床确诊为脑转移瘤患者；②中医辩证为水湿内停证；③能够正常进食及配合口服中药者。（2）排除标准：①入院时抽血检查提示有离子紊乱、肾功能损害的患者；②合并有凝血机制障碍、低蛋白血症，严重心、肺、肝、肾疾病及严重糖尿病的患者；③患者在近1个月内有颅脑手术史或口服其他中药治疗。

1.2 一般资料按照病例入选标准，60例患者按随机数表法分为治疗组和对照组（本研究经过广州中医药大学第二临床医学院伦理委员会的批准，研究对象均全部签署知情同意书）。采用单盲法，即对患者采取盲法，在不告知患者所进入组别下进行干预治疗。治疗组30例中，男20例，女10例；年龄40～68岁，平均（56.3± 8.04）岁；大脑半球转移瘤24例，小脑转移瘤6例，转移瘤平均个数（2.03±1.32）个。对照组30例中，男19例，女11例；年龄39～74岁，平均（55.6± 8.25）岁；大脑半球转移瘤23例，小脑转移瘤7例，转移瘤平均个数（1.97±1.27）个。两组年龄、性别、转移瘤所在位置及个数差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法两组患者均按常规方法给予20%甘露醇125 mL每8～12小时1次，地塞米松磷酸钠注射液5 mg每12小时1次；并分别根据不同情况予调整血压、降糖、抗感染、维持水电解质平衡等治疗。治疗组：在常规西医治疗基础上使用五苓散口服：茯苓9 g、猪苓9 g、泽泻15 g、白术9 g、桂枝6 g（上药均采用广州康美中药材公司制作的中药饮片）。每日1剂，水煎2遍，共煎药汁600 mL，早晚2次分服，治疗14 d为1个疗程，服药期间忌食油腻、生冷食物。

1.4 观察指标（1）临床疗效比较：参考《中药新药临床指导原则》症状分级量化标准（表1）［6］，制定脑转移瘤引起脑水肿的伴随症状分级量化标准，给治疗前后症状评分，比较两组间治疗前后的疗效差异。（2）脑水肿吸收率：所有病例均于治疗开始时行头颅MRI检查，测量脑水肿容积；治疗2周复查MRI，测量脑水肿容积。脑水肿容积（已减去脑转移瘤本身容积）计算：参照多田氏公式（V＝1/2×长×宽×层面厚数）测量出开始治疗时水肿容积V1，治疗2周后脑水肿的容积V2，水肿吸收率由（V1⁃V2）／V1×100%表示，比较2周后两组脑水肿吸收率差异。（3）神经功能缺损评分：按《美国国立卫生院神经功能缺损评》（NIHSS）评定，体征评分在治疗开始前和治疗2周后各评定1次，比较其评分差异。（4）血清血管内皮生长因子（VEGF）水平：治疗前及治疗2周后各测定1次，比较其差异。（5）治疗2周内两组出现离子紊乱、肾功能损害情况：治疗第4、7、10、13天两组均分别抽血行离子、肾功能检查，比较两组治疗2周内出现低钾血症、低钠血症及肾功能损害患者的例数的差异。（6）利尿效果的差异：统计治疗2周内患者每天的24小时入量及尿量，比较其差异。

表1 脑转移瘤引起脑水肿的伴随症状量化评分表Tab.1 Brain metastasis is an associated symptom of cerebral edema

1.5 统计学方法应用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗2周后临床疗效比较治疗组于治疗2周后总有效率以及显效率均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗2周后临床疗效比较Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between two groups after 2 weeks 例

2.2 两组治疗2周后脑水肿吸收率、NIHSS评分、血清VEGF水平比较治疗组治疗2周后脑水肿吸收率优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间NIHSS评分在治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），在2周后治疗组优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗前两组血清VEGF水平比较无统计学差异（P＞0.05），2周后治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗2周后脑水肿吸收率、NIHSS评分及血清VEGF水平比较Tab.3 Comparison of cerebral edema absorption rate，NIHSS score and serum VEGF level between two group in two weeks after treatment ±s

组别 例数治疗组对照组t值P值30 30脑水肿吸收率（%）22.52±8.13 15.23±7.26 3.663 0.000 NIHSS评分治疗前10.63±3.98 10.2±5.66 0.340 0.367治疗后4.30±2.10 6.17±3.45 2.527 0.007血清VEGF水平（pg/mL）治疗前413.82±63.48 419.26±67.97 0.320 0.375治疗后273.78±26.56 304.91±39.94 3.554 0.000

2.3 两组治疗2周内出现离子紊乱及肾功能损害情况比较治疗2周治疗组出现低钾血症的例数低于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；两组出现低钠血症的例数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组出现肾功能损害的例数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗2周内电解质紊乱及肾损害的例数比较Tab.4 Comparison of electrolyte disorder and renal damage between two group within two weeks例

2.4 24 h出入量比较两组24 h入量无统计学差异（P＞0.05），治疗组的尿量多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 24 h出入量比较Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

表5 24 h出入量比较Tab.5 Comparison of input and output in 24 hours ±s

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3 讨论

3.1 五苓散治疗脑转移瘤脑水肿中医基础及临床效果中医关于脑水肿的认识，明代医家王肯堂明确提出：“瘀则成水，瘀则液外渗，则成水也”。认为瘀、水积滞于脑府而成脑水肿；故有学者认为脑水肿是“颅脑水瘀”证，认为该证是以水瘀互阻于脑内为主要病机，而表现出神明失主、头痛、烦躁等脑水肿症状。五苓散出自《伤寒杂病论》，具有温阳利水之效，由猪苓、茯苓、泽泻、白术、桂枝五味药组成，茯苓、猪苓、泽泻淡渗利水，白术健脾燥湿，桂枝温阳化气利水，用于治疗太阳蓄水证，随着近代药理研究及临床应用逐渐深入，广泛用于与水液代谢障碍有关的各系统疾病，其可系统调节水液代谢每个阶段，当血管外之水分，即体腔及组织内水平衡被破坏时，或有多余水分，五苓散可调节使之平衡，并非单纯的利水剂［7］。脑转移瘤的脑水肿是以水湿内停为主要病机之一的水液代谢失常，根据“异病同治”的中医治疗原则，五苓散通过利水祛湿的作用，可调节脑内的水液代谢，继而减轻脑水肿。本研究结果表明，使用五苓散＋西医常规治疗组的中医症候评分总有效率明显优于单纯西医治疗组（P＜0.05），且治疗组的NIHSS评分优于对照组，能明显减轻患者的临床症状，具有良好的临床效果。

3.2 五苓散减轻脑转移瘤脑水肿的机制探讨脑转移瘤在CT和MRI上的典型特征为“小瘤体，大水肿”，目前对于脑肿瘤引起的脑瘤周围水肿的发生机制有多种不同的观点，涉及4个动力学过程：（1）继发于肿瘤发生的异常血管内皮通透性增加；（2）肿瘤细胞分泌的一些细胞因子对血管通透性的影响，例如VEGF；（3）免疫学机制；（4）炎症反应及其他［8］。VEGF是一种内皮细胞分裂原，由健康的细胞和肿瘤细胞产生，其可扩散的同二聚体糖蛋白是在生理和病理情况下血管生成的启动因子，肿瘤进展与之密切相关［9］。VEGF被认为是肿瘤中血管生长最重要的因素之一［10］，临床研究［11］表明，脑转移瘤中VEGF表达与脑水肿呈正相关。同时越来越多的研究［12⁃13］表明血管内皮生长因子拮抗剂治疗不同肿瘤伴脑转移瘤，均取得一定疗效。本研究中治疗组治疗2周后的VEGF水平较对照组明显降低（P＜0.05），而治疗组的脑水肿吸收率优于对照组（P＜0.05），因此，五苓散结合西医常规治疗比单纯西医的治疗，更能明显减轻脑转移瘤脑水肿，其作用机制与降低血清VEGF水平有关。

3.3 五苓散对肾功能及内环境的影响五苓散的现代药理研究表明，五苓散中茯苓、桂枝、白术、猪苓、泽泻在动物实验中均有明确的利尿作用，该方剂广泛参与水、电解质、脂肪、糖、蛋白等方面的代谢，对水、电解质代谢有调整作用，能提高渗透压的调定点。五苓散的利尿效果明显，而且缓和、维持利尿时间更久，并参与到水和电解质的代谢［14］。本研究也发现治疗组利尿效果优于对照组，且出现电解质紊乱例数明显少于对照组（P＜0.05），这也提示相对西医治疗组，五苓散在利尿的同时并不会加重体内电解质的丢失。同时，两组出现肾功能损害的例数无显著差异（P＞0.05），提示口服五苓散并不会加重肾功能损害。

脑转移瘤引起脑水肿，水肿体积越大一定程度上病情越严重，同时出现的临床症状越多，减轻脑水肿为药物治疗脑转移瘤的主要目标之一。中药在脑转移瘤引起的脑水肿方面配合西医的常规治疗，更好地提高了临床疗效，不同的切入点，为中医药在治疗脑肿瘤方面提供了更为广阔的思路。本研究表明五苓散联合西医治疗脑转移瘤脑水肿的疗效比单纯的西医治疗效果更加明显，能改善神经功能及临床症状，值得临床应用及推广。

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