血必净注射液对老年患者关节置换术后早期认知功能的影响

杨淼 方华 章放香 章建平

贵州省人民医院麻醉科（贵阳550002）

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年人手术及麻醉后出现记忆力减退、语言理解力受损的一种神经功能退行性改变［1］，常导致术后康复延迟、住院时间延长，甚至丧失独立生活能力［2］，严重者可发生永久性认知功能障碍。目前研究认为老年患者发生POCD是在神经系统退化的基础上，由手术创伤、麻醉等外界因素诱发或加重的神经功能退行性改变，其发生发展的核心机制之一可能是细胞因子介导的炎症反应［3-4］。血必净注射液是复方中药制剂，对免疫功能具有双向调节功能，并通过对抗内毒素、抑制多种炎症介质释放、消除氧自由基等途径降低全身炎性反应，但临床上用于防治老年患者POCD还有待研究。因此，本研究拟观察围术期静滴血必净注射液对关节置换术老年患者术后早期认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究经本院医学伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选取择期全麻行骨关节置换术的老年患者60例，年龄65～74岁，体质量＞50 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，无神经系统和精神疾病，无中药注射液不良反应史，无长期服用镇静药或抗抑郁药，无酗酒或药物依赖史，排除有自身免疫系统疾病者、近期应用广谱抗生素者、严重心血管疾病或肾脏、内分泌、血液异常情况患者；术前简易智能状态量表（mini mental state examination，MMSE）评分＞23分。采用随机数字表法，将患者随机分为血必净组（X组，n=30）和对照组（C组，n=30）。

1.2 方法所有患者均不予术前用药，入室后常规监测心电图（ECG）、心率（HR）、血压（BP）、脉搏氧饱和度（SpO2），开放外周静脉通路，鼻导管吸氧。手术采用神经阻滞复合喉罩麻醉，神经阻滞前均经静脉缓慢注射枸橼酸舒芬太尼5 μg，保证患者适度镇痛，密切观察患者的呼吸情况。两组患者均由同一经验丰富的麻醉医师在超声及神经刺激仪双重引导下行腰丛、骶丛神经阻滞，超声选用彩色多普勒超声仪，应用2～7 MHz凸阵低频探头，选用100 mm穿刺针尾端连接神经刺激仪，腰丛、骶丛神经各予0.375%罗哌卡因30 mL。神经阻滞起效并确定无局麻药中毒反应或全脊麻等不良反应后再行麻醉诱导，枸橼酸舒芬太尼5 μg、依托咪酯0.3 mg/kg缓慢静推，下颌松弛后置入3或4号喉罩，检查喉罩位置正确，接Omeda型麻醉机后开始手术，保留自主呼吸，七氟醚吸入，监测呼气末二氧化碳浓度（PETCO2）。维持PETCO2在35～45 mmHg，术中维持呼气末七氟醚浓度1.5%～2%，通过调节输注的速度，增加静脉输液速度和麻黄碱静脉给药等方法控制术中平均动脉压（MAP）和HR维持在基础值±20%以内。术毕接镇痛泵送恢复室，当患者清醒时拔除喉罩。X组：手术前30 min血必净注射液（天津红日药业集团）50 mL＋生理盐水100 mL静滴，术后血必净注射液50 mL＋生理盐水100 mL静滴，每天2次，连用5 d；C组等量生理盐水静脉滴注。两组术后采用舒芬太尼2 μg/kg行静脉自控镇痛，均加生理盐水稀释至200 mL，背景输注3 mL/h，自控输注量3 mL/次，锁时15 min，术后48 h拔除镇痛泵。所有的麻醉及术后随访均由同一组麻醉医师完成，记录术后相关并发症发生情况，评估医生独立盲法评估。

1.3 观察指标术后6、24、48 h采用视觉模拟评分法（VAS）对镇痛效果进行评估。分别于术前1 d（T0），术后 1 d（T1）、3 d（T2）、5 d（T3）使用静脉血样采集管采集静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附试验（ELISA法）测定血浆中C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL⁃6）、肿瘤坏死因子-α（TNF⁃α）的浓度。术前1 d、术后7 d采用MMSE评估患者的认知功能情况，若术后MMSE低于术前2分以上，即认定发生了POCD，MMSE测试由同一测试者完成。

1.4 统计学方法应用SPSS 18.0统计软件进行数据处理，所有计量资料采用均数±标准差表示；计量资料比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及手术情况的比较两组患者性别、年龄、体质量、ASA分级、手术时间、术中出血量、输液量及尿量比较，差异均无统计学意义，术后各时间点的VAS比较，差异无统计学意义。未发现血必净注射液所导致的不良反应。

2.2 两组患者各时点CRP、IL⁃6、TNF⁃α的比较两组患者的CRP、IL⁃6、TNF⁃α在T0时间点比较，差异无统计学意义，CRP、IL⁃6、TNF⁃α在T1～T3时间点较T0时间点均明显增高（P＜0.05），X组在T1～T3时间点增加较C组低（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者各时点血清CRP、IL⁃6、TNF⁃α的比较（n=30）Tab.1 Comparison of CRP，IL⁃6，TNF⁃α in different time points between two groups x ± s

2.3 两组患者MMSE评分和POCD发生情况比较 两组患者术前MMSE测试中各单项测试的差异无统计学意义。术后7 d的MMSE测试评分X组高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。X组3例患者发生POCD，发生率为10.0%；C组4例患者发生POCD，发生率为13.3%，X组中POCD发生率有降低趋势，但两组间比较差异无统计学意义，见表2。

3 讨论

表2 两组患者术前1 d和术后7 d的MMSE评分和POCD发生情况比较（n=30）Tab.2 Comparison of MMSE scores、the incidence of POCD between two groups ±s

表2 两组患者术前1 d和术后7 d的MMSE评分和POCD发生情况比较（n=30）Tab.2 Comparison of MMSE scores、the incidence of POCD between two groups ±s

注：与C组比较，*P＜0.05

组别X组C组MMSE评分（分）术前1 d 27.5±1.2 27.2±1.3术后7 d 26.6±1.5*25.1±1.8 POCD［例（%）］3（10.0）4（13.3）

POCD主要表现为患者手术及麻醉后数天乃至数周出现的记忆力减退、语言理解力受损、精神集中能力变差以及社会适应能力下降［2］。多项动物实验显示，参加炎症反应的细胞因子IL⁃6、TNF⁃α等均与POCD的发生相关［5-7］，炎症细胞因子可激活神经中枢的自身免疫系统导致级联神经炎症反应和持续的认知行为表现异常［8］。

血必净注射液是依据“菌（细菌）、毒（内毒素）、炎（炎症介质）并治”理论指导下、以祖国传统医学经典组方为基础，经过多年的科学实践研制而成的复方中药静脉制剂。血必净注射液具有拮抗内毒素、调节免疫反应、抑制多种炎症介质释放、下调促炎介质水平、改善微循环及纠正凝血功能紊乱等作用［9-10］。研究证实血必净注射液可改善全身炎性反应综合征及多器官功能失调综合征患者的免疫功能、使促炎和抗炎反应趋向平衡、清除炎症因子、抗氧化应激，修复受损的组织器官，对IL⁃6、TNF⁃α等炎症因子有明显的抑制作用［11-12］。

本研究选择年龄大于65岁的老年患者为研究对象，而行人工髋关节置换术的患者多为高龄，体质差、免疫力低下、常合并有糖尿病、高血压和呼吸系统疾病。老年患者因为中枢神经系统的退行性改变，其内的炎症因子、炎症细胞浓度高，处于慢性炎症反应状态［13］，在手术和麻醉所致的应激下，其中枢神经系统的促炎与抗炎平衡失调，迅速分泌炎症因子，激发一系列病理性级联反应，对神经系统的代谢和神经递质功能产生损伤及认知功能损害，并发展为POCD［14］。本研究中两组患者术后炎症因子水平均较术前明显增高，为外科手术、麻醉等介导的炎症反应所致，X组炎症因子明显低于C组，提示围术期静滴血必净注射液，能降低术中或术后炎症因子的释放，与既往研究一致［15-16］。术后X组MMSE评分高于对照组，说明血必净注射液可能通过抑制围术期炎症细胞因子的释放，降低麻醉及手术创伤的应激反应，减轻中枢神经系统的炎症反应程度，进而改善老年患者术后早期的认知功能。

本研究中，围术期静滴血必净注射液未能明显降低老年患者术后POCD的发生率，可能因为本研究的样本量较少或者观察时间较短有关，还需要做进一步的研究，如增加样本量或者延长观察时间等。

综上所述，围术期静滴血必净注射液可通过其抗炎及免疫调节作用抑制炎症细胞因子CRP、IL⁃6、TNF⁃α等的释放，改善老年患者关节置换术后早期的认知功能。

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