阿托西班治疗晚期流产及先兆早产的疗效观察

金利栩 舒丹桦 吴乐 肖碧如 王海欧 包影 张文淼

早产一直是围生医学的重大难题，早产的发病率为5%～12%，其发生与新生儿的患病率（50%）和死亡率（50%～75%）密切相关[1]。目前，使用宫缩抑制剂延长孕周是治疗早产的重要方法。β2肾上腺素能受体激动剂是目前使用最广泛的宫缩抑制剂，但其对母儿的不良反应不能忽视，尤其在心血管方面的不良反应限制了其在临床上的应用。阿托西班是一种缩宫素受体拮抗剂，通过抑制缩宫素的宫缩作用达到抗早产的目的，是近年临床上治疗早产的热点药物。但因其价格较高，国内使用并不广泛，尚缺乏系统的大样本研究。因此笔者对近年来在本院使用阿托西班保胎治疗的孕妇进行分析与总结，并分享本院用药经验。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年5月至2017年5月在本院住院治疗期间曾接受阿托西班治疗的孕妇55例作为研究对象。其中46例均首先接受利托君治疗，因药物不良反应或宫缩抑制效果不佳而改用阿托西班治疗。根据入院时的孕周及主要并发症，分为晚期流产或先兆早产组（43例）、前置胎盘伴出血组（8例）和宫颈功能不全组（4例）。

1.2 用药方法 阿托西班三步治疗法：第一步，使用6.75mg（0.9ml）醋酸阿托西班缓慢静脉注射，注射时间＞1min；第二步，以本品 37.5mg（5ml）注射液 4 支共20ml溶于5%葡萄糖注射液180ml中，以24ml/h输注，持续3h；第三步，以8ml/h输注，持续16h，1个疗程治疗时间为19h，阿托西班总用量为156.75mg（20.9ml）。个别孕妇采用个体化治疗，即24ml(18mg)/h持续输注3h后根据宫缩情况逐渐减量到8ml/h直至疗程结束。所有孕妇均采用阿托西班与利托君序贯治疗，即阿托西班疗程完成后，继续给予低剂量利托君静脉维持治疗，根据宫缩情况逐渐停药。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同分类组孕妇的妊娠结局。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕妇一般资料比较 3组孕妇孕期延长天数、妊娠终止时孕周和足月率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。宫颈功能不全组孕期延长天数、妊娠终止时孕周和足月率明显大于其余两组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

1.3 观察指标 （1）延长孕期48h和7d的有效率。有效，指治疗后宫缩逐渐停止，宫口停止扩张，腹痛或腰酸缓解，阴道出血停止，用药起48h或7d内无分娩；无效，指宫缩无减弱，宫口扩张，产程进展，用药起48h或7d内流产或分娩。（2）孕期延长天数。（3）孕妇药物不良反应。孕妇恶心、呕吐、胸痛、头痛、低血压、高血糖、低血钾、心悸、心动过速（心率＞100次/min）、眩晕、皮肤瘙痒、孕妇肺水肿等。（4）妊娠结局：足月，孕期达37周后分娩；达预计孕期，指经治疗后先兆流产或早产症状已缓解或消失，尚未足月，因双胎、前置胎盘、高血压等其他产科指征而终止妊娠。（5）围生儿结局：活产率，指胎儿娩出时存活的百分数；新生儿出生后7d内存活率，指活产儿娩出后7d内存活的百分数。

表1 3组孕妇一般资料比较

2.2 孕期延长情况分析 分别用晚期流产或先兆早产 组、前置胎盘伴出血组和宫颈功能不全组的入院时、阿托西班疗程开始时及妊娠终止时的孕周作图，比较各组在不同时间点的孕期，结果提示晚期流产或先兆早产组妊娠终止时孕周数较阿托西班疗程开始时明显增加（P＜0.01），前置胎盘伴出血组妊娠终止时孕周数与阿托西班疗程开始时比较差异无统计学意义（P＞0.05）；宫颈功能不全组妊娠终止时孕周数较阿托西班疗程开始时明显增加（P＜0.05）。以上结果提示阿托西班序贯利托君治疗能有效延长孕期，对晚期流产或先兆早产组和宫颈功能不全组孕妇疗效更好，见图1。

图1 各组入院时、阿托西班疗程开始时和妊娠终止时孕期及妊娠延长时间比较（a：晚期流产或先兆早产组；b：前置胎盘伴出血组；c：宫颈功能不全组；d：3组患者使用阿托西班后妊娠延长时间；*P＜0.05，**P＜0.01）

2.3 晚期流产或先兆早产组妊娠结局分析 因前置胎盘伴出血组与宫颈功能不全组病例数较少，本研究仅对因晚期流产或先兆早产接受阿托西班治疗的43例孕妇做进一步统计分析。在本组中，以分娩时未达到预计孕期作为终点事件，分别依据妊娠年龄＜30岁或≥30岁（22/21）、初产妇或经产妇（26/17）、单胎妊娠/双胎妊娠（30/13）、使用阿托西班治疗时孕期＜28周或≥28周（18/25）这4项指标进行生存分析，结果显示不同分类指标孕妇间妊娠结局差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明阿托西班抑制宫缩的效果不受年龄、产次、胎数、孕周的影响，见图2。

图2 晚期流产或先兆早产组孕妇妊娠结局分析（a：晚妊娠年龄＜30岁或≥30岁组间比较；b：初产妇或经产妇组间比较；c：单胎妊娠或双胎妊娠组间比较；d：使用阿托西班治疗时孕期＜28周或≥28周组间比较；*P＜0.05，**P＜0.01）

2.4 药物不良反应发生情况 所有孕妇在使用阿托西班治疗过程中，均未观察到新的药物不良反应；之前使用利托君有心率增快、心悸、胸闷等不良反应的25例孕妇症状缓解并消失。

2.5 阿托西班治疗前置胎盘和宫颈功能不全的疗效前置胎盘伴出血组孕妇改用阿托西班治疗后，阴道流血情况均较前明显减少，疗程开始后48h内仅有1例出现血止后再复发，7d有效率为62.5%，可见阿托西班序贯利托君治疗因前置胎盘引起的出血也有效果。在宫颈功能不全组，4例孕妇均因B超发现不同程度宫颈管分离宫口扩张入院，其中1例可在宫颈口见到羊膜囊，治疗后B超提示宫颈管闭合后出院；1例为孕32+2周时羊膜囊鼓出于阴道内，治疗后于35+3周终止妊娠，本组其余3例（75.0%）孕妇均于足月后分娩。对于这类孕周偏大、未作宫颈环扎术的宫颈功能不全孕妇，选择阿托西班序贯利托君治疗也收到很好的疗效。

3 讨论

早产是妊娠常见的并发症，是新生儿患病或死亡的首要原因[2]。晚期流产及先兆早产是多机制参与的复杂过程，包括感染、胎盘缺血或出血、子宫过度膨胀及免疫因素[3]等。目前对晚期流产及先兆早产的主要处理原则有延长孕周，促进胎肺成熟，降低新生儿患病率及死亡率。宫缩抑制剂是治疗首选药物。

临床上目前常用的抑制宫缩药物有钙通道阻滞剂、前列腺素抑制剂、β2肾上腺素能受体激动剂（主要为利托君）、缩宫素受体拮抗剂和硫酸镁5类。利托君是目前临床上应用最广泛的药物，也是2012年美国妇产科医师协会（ACOG）推荐的抑制早产宫缩的一线用药之一。但由于β2受体在人体组织分布广泛，如果长期大量使用，可能发生较严重的不良反应，在母体方面，主要有胸闷、气短、心悸、心动过速、恶心、呕吐、头痛、肺水肿、震颤、高血糖、低血钾等；在胎儿方面，主要有心动过速、低血糖、低血钾、低血压等[4]，因此限制了其广泛使用。而硫酸镁因其长期使用可能引起胎儿骨钙脱落，造成新生儿骨折[5]，已被美国食品药品监督管理局（FDA）降为妊娠期用药安全性D类药物，临床上多用于短期治疗，主要作为胎儿中枢神经系统保护剂。催产素受体拮抗剂阿托西班是一种合成的肽类物质，是目前用于治疗早产的唯一具有特异性作用的宫缩抑制剂，其作用机制是竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，阻止细胞内Ca2+增加，松弛子宫平滑肌，从而起到抑制宫缩的作用。虽然，许多研究结果显示阿托西班在治疗早产的效果上与其他宫缩抑制剂在治疗早产方面[4,6-8]或围生儿结局方面[9]无明显差异，但其最大的优势在于安全、有效且不良反应轻微、无明确禁忌证，可用于合并心脏病、多胎妊娠的早产孕妇，也是其他药物不良反应不能耐受孕妇最佳的替代治疗药物[7]。本研究中，有25例（46.5%）孕妇使用利托君期间出现药物不良反应，改为阿托西班治疗后药物不良反应均消失；34例（65.1%）孕妇因宫缩或出血不能被有效缓解改用阿托西班治疗，其中23例（67.6%）治疗后好转，体现了阿托西班的安全及有效性。即使阿托西班疗程结束后继续使用利托君，也观察到所需剂量大幅度减少，孕妇不良反应减轻，提高了对利托君的耐受性。

对晚期流产或先兆早产组中不同分类指标间的生存分析结果显示，妊娠年龄＜30岁或≥30岁、初产妇或经产妇、单胎妊娠/双胎妊娠、使用阿托西班治疗时孕期＜28周或≥28周这4项指标妊娠结局比较差异均无统计学意义。提示阿托西班与利托君联合治疗能有效延长孕周，不同年龄、产次、胎数、孕周不影响治疗效果，适用范围非常广泛。

阿托西班“三步法”使用最普遍，但是也要注意个体化差异，建议根据病情变化、宫缩情况调整静脉给药速度。探讨本文中部分保胎失败病例，发现晚期流产或先兆早产组中有7例孕妇于阿托西班第三步快速减量进入维持剂量时出现产程进展，重新加快滴注速度后仍不能抑制宫缩。前置胎盘伴出血组有1例于阿托西班第三步时阴道流血增加，重新调高滴注速度后不能缓解。笔者认为药物输注量的快速下调可能是阿托西班治疗失败的重要原因。阿托西班三步法在前两步大剂量输注的情况下能快速达到有效血药浓度，达到治疗效果，但在进入第三步时，即每小时泵入量下调至8ml/h时，可能影响到有效血药浓度从而使病情反复，如果改为逐步阶梯式降低输注速度，可能帮助维持有效血药浓度，能更有效延长孕周，避免重复、长时间地使用阿托西班。

综上所述，阿托西班联合利托君治疗晚期流产或先兆早产能有效延长孕周，阿托西班安全有效，适用范围广，并能减少利托君药物的用量减轻不良反应，但仍需更多的大样本的临床实践去探索与验证。

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