脑肿瘤患者认知异常的静息态脑功能成像研究

孙骁俊 袁建华 丁忠祥 毛德旺 李玉梅

临床上，脑肿瘤患者常伴有认知、语言、运动等功能缺陷[1]，对其预后及生活质量的影响较大。目前，关于脑肿瘤对患者语言、运动等功能影响的研究较多，而对认知功能改变的研究较少。因此，本研究采用静息态脑功能成像方法，对静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据进行局部一致性影像（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅影像（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）处理，以确定脑肿瘤患者认知异常的脑区位置，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年1月至2015年12月本院收治的19例脑肿瘤患者为脑肿瘤组，其中男13例，女6例；年龄 29～73（52±11）岁；转移瘤 12 例，胶质瘤 7 例。入组标准：肿瘤为主要位于额、颞、顶、枕叶的幕上肿瘤。排除标准：曾行开颅手术，患有神经系统疾病，有家族神经系统疾病史，扫描过程中头动＞2mm、2°，不适合MRI扫描者。另选同期在本院行健康体检且与脑肿瘤组年龄、性别匹配的23例志愿者为对照组，其中男9例，女性 14 例；年龄 49～85（57±9）岁。入组标准：无神经系统疾病，无运动系统、听觉系统、视觉系统疾病，无语言障碍，矫正视力正常。排除标准：患有神经系统疾病，有家族神经系统疾病史，扫描过程中头动＞2mm、2°，不适合MRI扫描者。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有受检者签署知情同意书。

1.2 检查方法

1.2.1 成像设备及扫描方法 使用德国Siemens Trio 3.0T MR扫描仪、双通道相控阵头颅CP线圈，选择CH-PC参考线定位。患者先完成常规扫描序列，再完成血氧水平依赖回波（EPI-BOLD）序列、3D T1磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列。

1.2.2 扫描参数 EPI-BOLD序列：TR2 000ms，TE30ms，层厚3.2mm，层间距0.8mm，共31层，矩阵64×64，FOV220mm×220mm，体素大小 3mm×3mm×4mm，反转角 90°，扫描时间 484s。MPRAGE 序列：TR 8.5ms，TE 3.2ms，反转角 15°，FOV 250mm×250mm，矩阵 256×256，层数176层，层厚1mm，扫描时间284s。

1.2.3 预处理 先通过 RESTPLUS软件（http：//www.restfmri.net）将原始医学数字成像和通信（DICOM）数据转换为NIFTI格式数据。去除前10个时点的数据以排除开始扫描时磁场不均匀及受试者不适应对结果造成的影响。将数据配准到标准空间，并将3mm的各向同性体素进行采样，而后对图像数据以6mm的高斯核作平滑处理。

1.2.4 数据处理 （1）ALFF数据分析：将完成预处理的数据进行去线性漂移，对0.01～0.08Hz下信号的功率谱与全部能量范围相除，就可以得到ALFF的值，再去除生理原因带来的噪声。对全脑体素进行标准化配准后得到mALFF。（2）ReHo数据分析：通过去线性漂移，提取0.01～0.08 Hz低频振荡信号，得到脑内体素与周围相邻26个体素时间序列上的一致性，得到该体素的肯德尔和谐系数（KCC）。脑肿瘤组与对照组均完成ALFF及ReHo换算。

1.3 统计学处理 应用RESTPLUS软件进行分析。脑肿瘤组与对照组标准化后的ALFF及ReHo值的比较采用双样本t检验，结果用自带的viewer软件读取；并在蒙特利尔（MNI）坐标上确定P＜0.01且连续体素＞6个的脑区具体解剖位置。

2 结果

2.1 脑肿瘤组较对照组ALFF值升高的脑区 脑肿瘤组较对照组ALFF值升高的脑区主要有双侧额下回、双侧颞中回、双侧海马旁回、右侧前扣带回（均P＜0.01），见图1（插页）。以上各脑区具体解剖位置的MNI坐标见表1。

表1 脑肿瘤组较对照组ALFF值升高的脑区MNI坐标

2.2 脑肿瘤组较对照组ReHo值升高的脑区比较 脑肿瘤组较对照组ReHo值升高的脑区主要有中脑、左侧颞中回、双侧颞上回、双侧海马旁回、双侧前扣带回、双侧顶上回、双侧额下回、双侧辅助运动区（均P＜0.01），见图2（插页）。以上各脑区具体解剖位置的MNI坐标见表2。

表2 脑肿瘤组较对照组ReHo值升高的脑区MNI坐标

3 讨论

rs-fMRI通过人脑静息状态下的自发低频信号（＜0.1Hz）进行成像，再通过数据后处理从而得到静息态功能连接（RSFC）[2]。在组水平的研究中，ReHo、ALFF这两种方法被较多用于全脑水平的疾病研究，如抑郁症[3]、焦虑症[4]、失眠症[5]、阿尔兹海默病、创伤后应激障碍、癫痫等。本研究采用静息态脑功能成像方法，对rs-fMRI数据进行ReHo、ALFF处理，以探讨脑肿瘤对大脑神经活动产生的影响。本研究结果发现，与对照组比较，脑肿瘤组双侧额下回、双侧颞中回、双侧海马旁回、右前扣带回区域的ALFF值均明显升高；中脑、左侧颞中回、双侧颞上回、双侧海马旁回、双侧前扣带回、双侧顶上回、双侧额下回、双侧辅助运动区的ReHo值均明显升高。

额下回被认为是组成认知网络的一个部分，主要起到注意、抑制、刺激资源分配的作用。本研究结果显示，脑肿瘤组较对照组在双侧额下回的激活程度增高。额下回常与抑制反应相关，抑制反应包含辨别刺激、选择反应、察觉冲突以及对激活状态的抑制等[6]。姜晓薇等[3]提出抑郁症患者的双相情感障碍及首次发作的重性抑郁障碍存在左侧额下回的ALFF表现为异常活动的增强。且额下回活动的增加还可以导致愤怒情绪的产生[7]。这可能与双向障碍和重性抑郁障碍患者常表现出易激惹状态有关。这提示脑肿瘤患者可能存在与抑郁相关疾病的发病基础，需关注这方面的疾病改变。颞叶是情感调节环路中的一个重要组成部分，是人类情绪调节能力的调控部位。抑郁症患者当面对正性刺激时，其在颞叶、岛叶、顶叶、基底神经区域常表现为脑功能区的活动减低[8]。本研究显示脑肿瘤患者的颞中回激活较对照组升高，但有研究表明抑郁症患者的颞叶灰质体积减少[9]，因此机体产生的代偿作用可以使剩余的颞叶组织在局部活动代偿性增强。前扣带回及海马旁回参与了边缘系统的组成，当边缘系统的通路及结构发生变化时，会导致很多认知功能的损害。有研究表明脑卒中后抑郁患者的前扣带回及海马旁回的体积较正常人明显缩小，产生的应激压力最终使得杏仁核功能紊乱[10]。同时还有文献指出海马旁回的活跃与失眠的代偿有关[11]。Griessenberger等[12]研究发现海马旁回异常活跃的状态常出现于长期失眠症患者身上，该类患者在情绪调节上明显弱于正常人。因此，笔者认为前扣带回及海马旁回的强化自发神经元活动是对这种认知损害状态的代偿反应。

本研究中，脑肿瘤组与对照组ReHo值比较结果与ALFF值部分重合，即双侧额下回、双侧颞中回及边缘系统等结构上，低频振幅与局部一致性表现出了某种程度上的重合。Zeng等[13]研究提出了ReHo值异常增加可能是局部神经元放电、传导的活动增强的原因。在这些脑区的ReHo值、ALFF值的增加，表明了脑肿瘤患者在以上系统异常激活的神经元电活动具有局部一致性的特征。在ReHo值上，还提示了双侧顶上回及颞上回的增强。顶叶被认为与躯体的感觉及语言相关，基于PET的研究表明顶叶的血流量与接受的信息的复杂程度相关[14]。既往认为颞上回是听觉皮层。Quirk等[15]利用大鼠进行的动物实验证明了颞上回参与了记忆和注意信息加工。相关研究发现双侧顶上回及颞上回区域的功能障碍以ReHo值的减低较为多见[16]；而本研究产生的Re-Ho值升高是否为异常增强有待进一步研究。此外，本研究结果显示脑肿瘤患者辅助运动区的ReHo值增高。辅助运动区的激活，提示了主运动的功能受到一定程度的影响，也可能起到一定的代偿作用。同时，本研究还发现对于检出局部异常脑活动的能力，ReHo方法较ALFF方法有更高的灵敏度，可以发现更多的异常脑活动区域，其原因可能源于两者计算原理的不同。ReHo方法内在的平滑作用，取同样水平的高斯平滑核使得ReHo方法最后获得的平滑程度高于ALFF方法的效果，因此本研究使用的相同高斯空间平滑核是最终结果产生差异的原因。Li等[17]研究结果也提示，适当增加高斯平滑核，ALFF方法会取得与ReHo方法类似的最终结果。尽管在本研究中ALFF方法较ReHo方法发现局部异常脑活动区域的灵敏度要低，但将ALFF方法与ReHo方法的发现统一起来，可以发现两者存在着相互补充的能力（兴奋性与同步性）。

综上所述，脑肿瘤患者在额叶、颞叶、边缘系统及辅助运动区存在着一系列脑部自发神经活动的变化，激活的区域与目前对该脑区认知功能的研究基本符合，且以双侧大脑半球改变为多。因此，及时干预并治疗脑肿瘤患者的认知缺陷，对改善其预后及生存质量有着重要意义。本研究对患者临床病史进行回顾，发现8例患者精神状态萎靡，2例患者存在睡眠障碍，1例患者存在记忆力障碍，也在一定程度上验证了笔者的假设。下一步将引入精神量表，细分肿瘤类型、部位及男女差异等来完善研究。

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