水飞蓟宾联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病临床观察研究

章员良，简玉华，林春兰

(重庆市沙坪坝区人民医院消化内科 400030)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌[1]。其起病隐匿，发病缓慢，常无症状。少数临床表现为乏力、肝区隐痛不适、上腹胀痛等非特异症状。近年来，随着的人们学习、工作压力逐渐增大,饮食及生活习惯不规律，NAFLD的发病率也逐渐上升[2]。迄今为止，NAFLD的发病机制尚未完全清楚，临床上没有统一的标准化治疗方法。目前治疗方式主要为改变生活方式、减轻体质量、药物干预等方面[3-4]。水飞蓟宾是临床上常用的保肝药之一，被广泛应用于各种肝病的护肝治疗，对NAFLD也有一定疗效[5]。阿托伐他汀属于他汀类药物，是临床上常用的调脂药物，国外有学者认为也是治疗NAFLD的药物之一[6]。但目前关于二者联用治疗NAFLD的研究报道不多，故本研究将选取2015年1月至2017年1月间本院的200例NAFLD的门诊患者作为研究对象，探讨水飞蓟宾联合阿托伐他汀治疗NAFLD的疗效，旨在为临床上NAFLD的治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2017年1月间本院的200例NAFLD门诊患者作为研究对象。纳入标准：符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[7]的诊断标准；丙氨酸氨基转移酶(ALT)不能大于正常上限5倍；无严重肝炎、肝硬化。排除标准：有病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等其他肝病。本研究采用随机数字表法把入选病例分为试验组和对照组，每组100例，试验组男52例，女48例；年龄14～56岁，平均(23.3±2.9)岁；平均BMI(28.3±3.4)kg/m2；血脂：平均总胆固醇(TC)(7.3±1.8)mmol/L，平均三酰甘油(TG)(3.3±1.9)mmol/L，平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(6.3±1.9)mmol/L，平均高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(0.5±0.1)mmol/L。对照组男50例，女50例；年龄14～54岁，平均(26.9±3.1)岁；平均BMI(27.3±3.4)kg/m2；血脂：平均TC(7.4±1.8)mmol/L，平均TG(3.4±1.7)mmol/L，平均LDL-C(6.4±1.7)mmol/L，平均HDL-C(0.5±0.2)mmol/L。两组病例均经影像学(B超或上腹部CT)明确诊断为NAFLD。两组年龄、性别、BMI、血脂、影像学比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组采用单纯水飞蓟宾胶囊治疗，水飞蓟宾胶囊(天津天士力圣特制药有限公司，国药准字H20040299)，每次70 mg，3次/天。试验组采用水飞蓟宾胶囊联合阿托伐他汀钙片治疗，水飞蓟宾胶囊用法用量同对照组，阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)，每次20 mg，1次/天。治疗时期为3个月。

1.2.2观察项目 观察两组患者治疗前后肝功能指标及血脂水平变化情况,包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)及TG、TC、LDL-C和HDL-C等，生化指标检测采用美国贝克曼全自动生化分析仪进行测定，同时比较两组患者肝酶异常、横纹肌溶解与肌病、胃肠道症状等不良反应发生情况。

1.2.3疗效判断 两组患者疗效评价指标如下。显效：临床症状恢复正常，经B超检查肝脏大小恢复正常，肝内血管清晰，AST、ALT、GGT、ALP及血脂恢复正常；有效：临床症状有所改善，AST、ALT、GGT、ALP等肝功能指标及血脂水平有所改善；无效：临床症状无变化，AST、ALT、GGT、ALP及血脂水平无变化甚至加重。以显效+有效计算总体有效率。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0软件对数据进行分析处理，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者的临床疗效 试验组总有效率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床疗效情况

2.2两组患者治疗前后肝功能指标 两组患者治疗前血清AST、ALT、GGT和ALP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的AST、ALT、GGT和ALP水平均与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);试验组患者血清AST、ALT、ALP和GGT水平比对照组降低更为明显(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者治疗前后血脂水平 两组患者治疗前血清TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TG、TC、LDL-C水平均比治疗前降低(P<0.05)，试验组患者血清TG、TC、LDL-C水平比对照组降低更为明显(P<0.05).治疗后，两组HDL-C水平与治疗前相比均无明显变化，比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 两组肝功能指标变化情况

表3 两组血脂水平变化情况

2.4两组患者治疗后的不良反应情况 试验组和对照组均未发生肌病和横纹肌溶解等严重不良反应病例。试验组发生1例轻度的肝损伤，予以阿拓莫兰、甘草酸二胺护肝后肝功能恢复正常。对照组和试验组各发生1例轻度恶心的患者，经对症处理后缓解。对照组还出现1例腹泻患者，考虑与不洁饮食有关，与药物无关。治疗后，试验组与对照组两组患者腹泻、肝损伤、消化道反应、横纹肌溶解等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

NAFLD是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，是肝纤维化、肝硬化或肝功能衰竭的前期病变，现已成为严重危害人民身体健康的疾病之一[8]。NAFLD的发病机制虽尚未明确，但研究表明与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征密切相关[9]。治疗药物主要包括噻唑烷二酮、维生素E、抗氧化剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类及贝特类药物等[10]。水飞蓟宾具有保肝、抗炎、免疫调节、调血脂和抗氧化等作用，可有效改善肝功能异常的NAFLD患者的肝脏酶学指标[11]。阿托伐他汀通过调脂、缓解炎性反应、抗氧化等阻止脂肪肝的进展，其机制可能与减少肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6，抑制炎细胞产生、聚集及活化有关[12]。

本研究中，对照组采用单纯水飞蓟宾治疗，试验组采用水飞蓟宾联合阿托伐他汀钙片治疗，研究结果发现，试验组总有效率明显高于对照组。本研究结果提示，采用水飞蓟宾联合阿托伐他汀治疗NAFLD比单纯采用水飞蓟宾治疗效果更好。治疗前，两组患者血清AST、ALP、GGT、TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较差异无统计学意义，说明两组患者治疗前的肝功能损伤情况基本一致。治疗后，除了HDL-C水平试验组与对照组比较无明显差异之外，两组患者的上述肝功能指标与血脂指标水平均比治疗前降低，且试验组患者血清上述肝功能指标与血脂指标水平比对照组降低更为明显，这提示采用水飞蓟宾联合阿托伐他汀治疗NAFLD比单纯采用水飞蓟宾时更能改善患者的肝功能指标及血脂水平。

本研究试验组与对照组比较，两组患者腹泻、肝损伤、消化道反应、横纹肌溶解和肌病等药物不良反应发生率无明显差异。这可能是因为阿托伐他汀钙本身有肝损害不良反应，本研究在选例中限制入组患者ALT不能大于正常上限5倍，且排除了肝硬化患者。同时，国内外学者研究均认为常规剂量的他汀类药物治疗NAFLD患者是安全的[13-15]，这与本研究中试验组中仅出现1例肝功能轻度异常是相符的。

综上所述，水飞蓟宾联合阿托伐他汀钙片治疗NAFLD临床疗效较好，可明显改善患者肝功能指标与血脂水平，且安全性较好，值得进一步研究。

[1]中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组.非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识[J].中华内分泌代谢杂志,2010,26(7):531-534.

[2]穆杰,王庆国,王雪茜,等.非酒精性脂肪肝机制及其与慢性应激相关性的研究进展[J].世界华人消化杂志,2016,24(5):692-698.

[3]BEN M,POLIMENI L,BARATTA F,et al.Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2014,20(26):8341-8350.

[4]马大宝，杨国旺，张青，等.非酒精性脂肪肝的西医治疗进展[J].肝脏,2016,21(7):601-605.

[5]王哲，魏宁，赵英召，等.水飞蓟宾在非酒精性脂肪肝治疗中的作用[J].河北医药,2013,35(11):1652-1653.

[6]SWAYTHA G,VINOD K.Current Pharmacologic therapy for nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Liver Dis,2016,20(2):351-364.

[7]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.

[8]吴奋，黄静，陈湘清.非酒精性脂肪肝临床特征分析[J].中国实用内科杂志,2016,36 Suppl 1：S38-39.

[9]LABRECQUE D R,ABBAS Z,ANANI A F,et al.World Gastroenterology Organisation.Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis[J].J Clin Gastroenterol,2014,48(6):467-473.

[10]YOSHIYUKI T.Treatment of non-alcoholic fatty liver disease[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28(4):79-80.

[11]水飞蓟制剂肝病临床应用专家委员会.水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识[J/CD].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2016,10(5):517-521.

[12]NAKASHIMA A，OHTWA M， IWASAKI K，et al． Inhibitory effecte of fluvastain and its metabolites on the form at ion of several reactive oxygen species[J]．Life Sci，2001(69):1381-1389．

[13]戴雅玥，邵琳琳，冯文焕.他汀类药物对非酒精性脂肪性肝病的治疗作用[J].东南大学学报(医学版)，2013，32(1):94-99.

[14]陈思，赵金珍，胡晶，等.他汀类药物在治疗非酒精性脂肪肝病中的研究进展[J].中国动脉硬化杂志，2017，25(3)297-303.

[15]WATANABE S，HASHIMOTO E，IKEJIMA K，et al． Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease /nonalcoholic steatohepatitis[J]．J Gastroenterol，2015，50(4):364-377．