慢性乙型肝炎治疗进展及新策略

2018-05-09李俊贤

健康必读·下旬刊 2018年1期

李俊贤

【摘要】当今世界最主要的进展性发展传染性疾病之一为慢性乙肝。该病病情进展缓慢，患者感染病毒后病情多为慢性发展状态，而随着年月的累积，病情逐步演变，可导致患者肝功能衰竭和硬化，同时与原发性肝癌有密切的关系，对患者及公众的健康构成较多的威胁。由于抗病毒药物发展创新，近年来对该疾病的治疗与控制情况取得较好的成效。本文对慢性乙型肝炎的研究进展以及新策略进行综述。

【关键词】慢性乙型肝炎；治疗；进展；新策略

【中图分类号】R512.62 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2018）01-03--01

前言：乙型肝炎病毒（HBV）属于进展性传染疾病，病情可逐步演变发展为肝功能衰竭和肝硬化，严重危害患者以及公众的身心健康。据临床医学统计，我国感染乙型肝炎病毒（HBV）患者高达9300万人，乃是当今世界上HBV病毒感染最高的国家之一[1]。“早诊断、早治疗”是所有疾病防治最关键的一步，对乙型肝炎及其相关肝脏疾病进行预防和控制，可有效防止肝硬化及肝功能衰竭的发生，降低肝癌的发生率。笔者通过重点解读了最新抗病毒治疗指征，并熟练掌握乙肝DNA的量大于参考值以上是抗毒毒治疗的指征后，通过查阅相关文献并结合临床实践，现将慢性乙型肝炎的治疗进展与策略进行如下综述。

1 HBV疾病现状

HBV的感染属世界性流行疾病，依据地理环境的差异其发病趋势亦各不相同。我国曾是HBV高度感染的国家，90年代初期，HBV表面抗原（HBeAg）在人群中高达9.7%，每年因肝炎导致的原发性肝癌死亡人数约30万人[2]。随着近年来国家将乙肝疫苗纳入免疫规划，并予以新生儿进行免费接种预防；21世纪初期，据全国流行病学调查分析发现，我国HBV表面抗原占比逐步下降，全国HBV慢性感染者由90年代初期的1.2亿人降至9300万人，比例降至7%[3]。另外，前两年国家疾病预防控制中心公布新的HBV表面抗原检测率发现，14岁以内人群携带HBV的表面抗原低于1%，而15-30岁之间的人群HBV的表面抗原携带率为4.4%；数据表明，我国的HBV病情得以有效控制的同时将出现HBV病症老年化现象[4]。

2 慢性乙型肝炎病情控制治疗方向

对于HBeAg阳性的病人，治疗旨在促进HBeAg血清学转换，尽量减少肝损伤。处于肝脏相关疾病高危风险的患者，即HBeAg阴性慢性乙型肝炎或晚期肝脏疾病的患者，治疗旨在进一步缓解或逆转现有疾病[5]。恩替卡韦是目前国际推荐治疗慢性乙肝的一线口服药物，而近年来有大量文献报道安络化纤丸对慢性乙型肝炎肝纤维化具有良好的抑制作用[6]。

2.1 苷（酸）类药物对的控制作用

拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦同属核苷（酸）类药物，该类药物对病毒的复制作用可较好的抑制与逆转，同时患者使用后见效快、控制作用好、副反应少、安全性高、用药物无突出禁忌性，可较快的改善病情，为目前治疗慢性乙型肝炎的典型药物[7]。上述几种核苷（酸）类药物其的抗病毒作用机制、不良反应、疗效以及价格均各有差异，用药时需依据患者病情需要进行定夺。对于治疗慢性乙型肝炎的优化方案需考虑以下几个因素：患者病情的发展程度及其病症特征、患者的年龄以及自身免疫功能、患者对药物的过敏反应及用药的安全性、患者的经济承受能力以及生育要求、患者机体是否合并其它严重疾病[8]。因此，针对慢性乙型肝炎的抗病毒工作，医学工作者需要不断对药物进行探索和完善。拉米夫定（LAM）可较好的控制病菌发展，但患者用药后DNA水平明显降低，随着HBeAg阳性转阴，该药出现耐药性；阿德福韦酯较低，对于HBVDNA小于106IU/mL的患者可先行考虑使用该药，但其对肾脏有一定的毒性，不利于肾功能障碍者使用[9]。恩替卡韦和替诺福韦为当前活性最强的两组抗病毒药物，对需要长期用药的慢性乙型肝炎患者不具较重的副反应作用，长期服用不影响其药性，为国际治疗慢性乙型肝炎推荐的一线用药[10]。

2.2 采用无创手段控制肝纤维化和肝硬化

慢性肝炎临床常见的疾病演变过程为肝纤维化和肝硬化，慢性肝炎病毒活性较强，病毒的复制作用由肝脏的炎性病变，最终导致肝脏组织受损，进而发展为肝纤维化和肝硬化[11]。因此，在对患者进行抗病毒治疗的同时需阻止肝纤维化发生。阻止肝脏纤维化的用药原则为以下几个方面：（1）激活细胞，阻断病毒基因的复制，对病毒的分化和繁殖有良好的抑制作用，强力切断乙肝病毒的DNA复制链，提高机体免疫力、释放免疫诱导因子、增强红细胞变形能力，对微小血管具有疏通与微循环改善的作用[12]。（2）对血蛋白的变异进行有效阻断，较好的修复肝脏功能从而清除血中毒素，降低“负设节因子”活性。（3）所采用的药物起到抗炎、软肝、养肝、护肝、祛毒、逐水、抗纤维老化、防癌、防复发九位一体的作用[13]。（4）对肝脏建立正确的平衡应答反应，达到自然排毒、自然免疫的效果。由此可知控制治疗肝纤维化和肝硬化不可仅仅进行病因治疗，还需控制肝星状细胞的活性，避免Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的合成。仅用抗病毒药物进行治疗治疗不能完全代替抗肝纤维化治疗，还需结合软化阻止肝脏纤维化进行同步医治[14]。笔者通过临床实践，发现采用恩替卡韦联合联合安络化纤丸对慢性HBV患者进行治疗，其治疗效果明显，有效率高达96%。

3 慢性乙型肝炎病症控制及治疗的新策略

（1）长期策略：单纯采用恩替卡韦或替诺福韦对HBV的DNA为A型的患者进行治疗，连续用药8年，患者的表面抗原（HBsAg）清除率约为13.5%，因此，上述两种药物作为新指南的一线推荐药物[15]。

（2）联合用药：笔者采用恩替卡韋联合联合安络化纤丸的方法以及单纯采用恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者进行分组治疗比较，并严格按照新指南相关标准要求，对以上两种治疗方案的使用进行临床疗效评价、长期评估[16]。同时把指南推荐的第12周和24周作为抗病毒药物治疗效果评估的时间段，经过对66例乙肝病人的跟踪随访，发现患者进治疗后，采用联合药物进行慢性HBV病症治疗的患者其DNA水平降至检测标准以下比例达到96%以上，明显高于单药治疗（73%）[17]。同时经全球多个治疗中心的研究报告中有显示，采用抗病毒药物恩替卡韦或替诺福韦联合阻止纤维化药物进行治疗，依据新指南的要求进行跟进随访，患者HBV的HBeAg清除率明显增加[18]。

（3）机体的免疫力调节：慢性乙型肝炎对肝脏的损伤过程中，肝细胞的损伤并非该病直接导致，而是由于机体的免疫功能对潜伏在肝细胞内的病毒进行清除时损伤肝脏[19]。因此，在对HBV病毒进行抗感染过程中，提高机体免疫功能非常重要。常见的HBV临床用药，抗病毒药物的其中作用之一就是发挥免疫调节功能，从而提高T淋巴细胞以及NK细胞对病毒的查杀伤活性。另外，針对近年的乙肝蛋白疫苗、多表位疫苗、DNA疫苗等多种治疗性疫苗以及各种免疫调节治疗技术、基因治疗的探讨分析，多数停留在实验室阶段，其稳定性、耐药性和实际的免疫效果以及临床疗效还有待进一步研发[20]。

4 未来的展望

目前，世界现有的控制慢性乙型肝炎药物种类繁多，临床研究也在不断深入，然而由于该病存在持续的复制性和反复发作的特征，迄今为止尚无药物能对该病的病毒进行彻底清除。同时，由于该病的慢性长期进展性发展和顽固依存，患者机体对病情的免疫能力、耐药能力以及经济承受能力各异，也是临床治疗成功率不高的重要因素。未来对慢性乙型肝炎痊愈的治疗方案或许是经多种抗病毒药联合治疗的方案，可能会包括强效抑制病毒扩散的NAs和DNA抑制剂、免疫激活剂（对抗病毒免疫进行特异性激活应答或减轻免疫系统的负担）、

乙肝病毒抗原抑制剂（可阻断或抑制HBV的生命周期，如细胞播散、核衣壳装配及抗原的表达）。临床医学上探索治疗慢性乙型肝炎的治愈方法任重而道远，相信该病终究被我们攻克。

参考文献

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