大疱性类天疱疮与内科疾病相关性的病例对照研究

殷 董，曹冰清，党倩丽，孙晓燕，惠海英

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种主要发生于老年人的非遗传性自身免疫性大疱性皮肤病，该病呈慢性，容易反复发作，发病机制尚不完全清楚。近年来的研究结果发现BP发病与自身免疫、神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病和肿瘤等有很大的关联。本文采用回顾性病例对照研究，探讨BP与这些内科疾病之间的关系，为进一步研究BP的发病机制提供依据。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集2010年1月—2017年3月在我院门诊及住院的48例BP患者和62例其他皮肤病患者的临床资料。其中BP组患者男28例（58.3%），女20例（41.7%）；发病年龄52～89岁，平均（73.7±11.6）岁；诊断前病程1～12个月，平均3.5个月。纳入标准：临床表现、组织病理学改变、直接和间接免疫荧光检查均符合BP，排除药物引起的BP及所有可疑患者。对照组（非BP组）收集与BP组性别及年龄匹配的其他皮肤病患者62例，年龄60～88岁，平均（72.6±11.9）岁，男35例（56.5%），女27例（43.5%），其中湿疹15例、神经性皮炎9例、足癣7例、固定性药疹6例、淤积性皮炎6例、带状疱疹6例、甲癣6例、脂溢性皮炎5例、丹毒及硬皮病各1例。

1.2 统计学方法

计数资料比较选择χ2检验和Fisher精确概率法，计量资料比较选择χ2检验，经由Logistic回归模型得出危险因素的比值比OR以及95%可信区间；所有数据均采用SPSS21.0软件进行分析。

2 结果

2.1 BP组与非BP组并发内科疾病的比较

单因素分析表明BP组发生神经系统疾病的频率高于非BP组，差异具有统计学意义（P＜0.05），而高血压、糖尿病、冠心病、肿瘤、血脂异常、慢性肾病和慢性肺病的频率在两组间差异无统计学意义（表1）。Logistic回归分析显示，通过性别、年龄调整后，只有神经系统疾病与BP具有相关性，神经系统疾病患者发生BP的风险高于未罹患神经系统疾病的患者（OR=3.889；95%CI：1.51～ 10.05，P=0.004）。

表1 BP组与非BP组并发内科疾病的比较 （例）

2.2 BP组并发神经系统疾病的频率比较

48例BP组患者并发神经系统疾病21例（43.8%），且至少并发1种神经系统疾病，脑血管病频率为17.4%、帕金森病频率为13%，脑外伤频率为4.3%。其中脑梗死17例（35.4%）、痴呆9例（18.8%）、脑出血8例（16.7%）、帕金森病5例（10.4%）、癫痫2例（4.2%）、多发性神经病1例（2.1%）、脑外伤1例（2.1%）。BP均发生在神经系统疾病之后，平均间隔时间为4年。非BP组并发神经系统疾病12例（19.4%），其中脑梗死8例（12.9%）、脑出血3例（4.8%）、帕金森病1例（1.6%）（表2）。患有神经系统疾病的BP患者平均年龄（77.3±9.5）岁，明显高于未罹患神经系统疾病BP患者的平均年龄（63.4±11.9）岁，差异有统计学意义（P＜0.05）；患有神经系统疾病的BP患者与未罹患神经系统疾病的BP患者在性别上差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 BP组与非BP组并发神经系统疾病的频率比较 （例）

3 讨论

BP多见于老年人，可以并发多种老年性疾病，还可与炎症性肠病、系统性红斑狼疮、风湿关节炎、肾移植排斥反应、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、皮肌炎、蕈样肉芽肿等并发[1]。笔者对其主要并发疾病的临床资料进行了相关研究，包括神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病和肿瘤等。

本研究发现BP组患者的神经系统疾病的频率明显高于非BP组患者，Logistic回归分析表明神经系统疾病与BP明显具有相关性，故神经系统疾病可作为老年BP的一个独立危险因素。本研究至少并发一种神经系统疾病的老年BP患者为43.8%，依据所占比重从高到低为脑梗死、痴呆、脑出血和帕金森病，均高于对照组中此类疾病的发病率，且BP发病大多晚于神经系统病变，与多位研究者的研究结果类似[2-6]。

由于皮肤和中枢神经系统均生发于外胚层，理论上皮肤病和神经系统疾病均可并发其他自身免疫性疾病。此类胚胎学上的关联证实，部分分子有可能在这两类组织中具有相似的作用。BP抗原（BPAG）是BP患者血清中主要的自身抗原。试验证实BPAGl有皮肤亚型（BPAGl-e，一般存在于表皮）和神经亚型（BPAGl-a和BPAGl-n，一般存在于神经系统），两者具有一定的同源性，但又各自具有不同的致病表位。实验小鼠研究证实，敲除BPAGl基因能让小鼠在出现皮损时也发生肌张力障碍，多表现为广泛的神经纤维聚集、髓鞘异常和弥漫的神经元变性[7]。目前的主流观点认为神经系统病变导致微血管的改变、多发微创伤及局部炎症使血脑屏障破坏，中枢神经系统BPAG抗原暴露于免疫系统，产生自身抗体，这些抗体的免疫交叉反应攻击皮肤中的自身抗原，使皮肤出现皮损[8]。也有学者认为，随着年龄增长血脑屏障会逐渐受损，脑组织失去其原有的“免疫豁免”功能，导致脑组织抗原逐渐暴露于自身免疫系统。所以，神经系统变性和脑血管疾病是诱发老年BP的主要神经系统疾病。

另有资料显示高血压、冠心病、糖尿病、肿瘤等与BP存在相关性，但本研究未证实BP与上述疾病的相关性。在笔者的研究中，这3种疾病在BP组和非BP组中均是发病率排名前3的内科疾病，虽然两组间无显著性差异，但这些内科疾病可能在BP的发病过程中起着重要作用。这些疾病本身可以造成体内代谢和内分泌变化，而且在BP的治疗过程中使用的药物也可能会影响血压、血糖以及心脏，另外部分药物本身也可以引起BP。

虽有资料显示，BP患者较一般人群容易罹患糖尿病，不过多数并无明确统计学意义[1,6]。杨慧等[9]认为可能与以下因素有关：①年龄：BP与糖尿病多见于中老年人，两者均与年龄具有相关性。②神经系统并发症：神经系统疾病常导致患者长期卧床，这也是糖尿病的高危因素之一；还可导致中枢神经系统对血糖的调节能力减弱，容易出现血糖波动。③糖皮质激素的使用：长期系统使用糖皮质激素可导致糖皮质激素诱导性糖尿病，虽多于减量或停药时痊愈，但也可发展为2型糖尿病。

已有多项BP与肿瘤相关性的研究报告[10,11]，但结果并不一致。本研究未发现BP患者的总体肿瘤发生风险较对照组有所提高。有作者推测两者并发的可能机制为：①肿瘤特异性抗体与抗基膜带抗体之间存在交叉反应；②多种肿瘤细胞分泌层黏连蛋白-322，促进肿瘤生长及转移，这些抗体可同时累及基膜带而引起BP；③BP与肿瘤存在共同的基因缺陷[12]。

本研究显示神经系统疾病和脑血管病是作为BP的独立危险因素，BP的发生与神经系统疾病的严重程度和功能下降程度有关，尚未发现BP与高血压、冠心病、糖尿病和肿瘤等内科疾病具有相关性。推测神经系统损伤及交叉免疫可能在老年BP的发病中起到关键作用，但其发病机制需进一步研究。临床工作中对于治疗效果不理想的BP患者，注意筛查是否并发其他内科疾病，尤其是自身免疫性病与肿瘤相关性疾病，防止漏诊其相关并发症。

【参 考 文 献】

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