前列腺癌体积对PI-RADS v2检出效能的影响：基于逐层切片病理检查
2018-05-04王慧慧胡娟何群沈棋王霄英高歌姜健王可
王慧慧， 胡娟， 何群， 沈棋， 王霄英， 高歌， 姜健， 王可
多参数磁共振成像(multiparametric MRI，mpMRI)是评估前列腺癌(prostate cancer，PCa)的重要影像检查方法[1-2]，检查目的逐步由术前分期或复查演变为定性诊断[3]。为了建立前列腺mpMRI图像解读和报告规范，前列腺影像报告及数据系统(Prostate Imaging Reporting and Data System，PI-RADS)在2012年首次由欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)提出，并在2014年进行了更新和修正(命名为PI-RADS v2)[4-5]。PI-RADS v2是目前研究数据和共识的结合体，大部分标准都是基于专家的临床经验和共识，仍然迫切需要不同地区的研究数据进行分析和验证，并根据这些临床经验和客观数据逐步发展和不断优化。本研究以前列腺逐层切片病理检查为标准，探讨PI-RADS v2对不同体积前列腺癌的诊断价值。
材料与方法
1.病例资料
回顾性搜集2012年11月-2017年1月于我院行前列腺mpMRI检查的患者资料。纳入标准：①临床资料完整；②mpMRI资料完整；③于本院行前列腺根治术(radical prostatectomy，RP)并进行逐层切片病理检查；④RP之前未进行过任何治疗，包括内分泌治疗和放化疗等。
2.mpMRI扫描技术
使用GE Signa TwinSpeed 3.0T、Discovery HD750 3.0T和Philips Achieva TX 3.0T磁共振扫描仪[2]。患者采用仰卧位，以盆腔相控阵线圈采集图像。前列腺mpMRI局部扫描的基本序列包括T1WI、T2WI、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)及动态对比增强扫描(dynamic contrast enhancement，DCE)。其中，横轴面T2WI采用FSE/TSE序列，扫描参数：TR 3500或2924 ms，TE 85或90 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，回波链长度19或14，视野24 cm ×24 cm或18 cm×26 cm，激励次数4或3，矩阵320×256或180×244。DWI扫描使用单次激发EPI序列(b值=0和800～1000 s/mm2)，并重建表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图。DCE扫描采用肝加速容积采集(liver accelerate volume acquisition,LAVA)或T1高分辨率各向同性容积激发(T1high resolution isotropic volume excitation,THRIVE)序列，使用高压注射器经肘静脉团注Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg，注射流率2 mL/s；打药前进行一组横轴面扫描作为蒙片，打药的同时进行连续横轴面图像采集，时间约3 min(17个时相)；LAVA序列扫描参数：TR 3.1～4.5 ms，TE 1.5～2.2 ms，翻转角15°，视野36 cm×36 cm，矩阵256×256，层厚3.8 mm；扫描层数22，并行采集空间敏感性编码技术；eTHRIVE序列扫描参数：TR 3.15 ms，TE 1.5 ms，翻转角10°，视野31 cm×20 cm，矩阵288×288，层厚2.5 mm，扫描层数40，并行采集空间敏感性编码技术。
3.mpMRI图像分析
由两位影像科医师(前列腺MR阅片经验分别为2和16年)按照PI-RASD v2标准在PACS上进行独立盲法评分(对患者的临床资料和既往影像诊断均不知情)。PI-RADS评分的临床意义[5]：1分，临床显著癌的可能性非常小；2分，临床显著癌的可能性较小；3分，临床显著癌的可能性不确定；4分，临床显著癌的可能性较大；5分，临床显著癌的可能性非常大。当PI-RADS评分≥3则认为病变为可疑阳性发现。阅片的流程是按照实际临床工作情况设定，由两位阅片者分别对mpMRI图像逐层进行分析和观察，分别记录可疑病灶的位置和评分。
4.逐层病理切片
将离体前列腺标本置于10%的福尔马林溶液中固定12～24 h，根治标本全部取材。将标本沿垂直背侧缘切线方向做横切面，自尖部向底部方向以3～4 mm的厚度依次进行组织切片，最后与精囊腺离断。随后进行常规梯度酒精脱水、透明、浸蜡和石蜡包埋，在轮转式病理切片机上进行切片，厚度为4～5 μm，保证切片的标本组织均匀、完整、无卷曲，在完成烤片、脱蜡、HE染色、脱水和封片等各项步骤后，最终获得HE染色病理玻片。由一位经验丰富的泌尿病理医师(诊断经验30年)在显微镜下(40倍视野)对所有前列腺癌灶的边界进行勾画，并以癌灶为单位进行Gleason评分。癌灶的位置则以肿瘤细胞主要分布的部位划分为外周带或移行带。使用Matlab软件对勾画出的癌灶逐层进行面积测量，以3 mm为厚度，计算癌灶的病理体积(面积与厚度的乘积)。临床显著癌的定义：癌灶体积≥0.5 cm3和/或Gleason评分≥3+4和/或有前列腺外侵犯转移。
5.统计学方法
基于前列腺根治术后前列腺标本的逐层切片病理检查，以PI-RADS≥3分为阳性发现，分别计算癌灶体积≥0.5 cm3、或癌灶体积<0.5 cm3且Gleason评分≥3+4时，两位阅片者对外周带和移行带癌灶的检出率。使用SPSS 19.0统计分析软件，采用Weighted Kappa检验对病理证实的临床显著癌的PI-RADS评分进行一致性分析。Kappa值≤0.40视为一致性差，0.40
表1 体积≥0.5cm3的临床显著癌的评分情况
表2 体积<0.5cm3且Gleason评分≥3+4的临床显著癌的的评分情况
结 果
1.一般资料
共计52例患者纳入分析，年龄49～76岁，平均(65.8±6.9)岁。实验室检查；tPSA 4.27～50.52 ng/mL，中位数11.58 ng/mL；fPSA 0.29～5.80 ng/mL，中位数1.48 ng/mL；f/tPSA范围0.04～0.36，中位数0.11。mpMRI检查与手术的间隔时间为21～145天，平均(65±29)天。52例患者在逐层切片病理检查时共发现了83个临床显著癌病灶。
2.mpMRI检出能力
两位医师对病理体积≥0.5 cm3癌灶的评估结果见表2。阅片者A对外周带PCa(图1)的检出率为25/25(100%)，其中DWI上评估为3分的癌灶只有1个、其DCE为阳性表现；阅片者A对移行带PCa的检出率为22/22(100%)，其中3个癌灶在T2WI上评分为3分、但是DWI上评分为4分。阅片者B对外周带PCa的检出率为25/25(100%)，DWI上评分为3分的癌灶有6个，其中3个病灶在DCE上表现为阳性；对移行带癌的检出率为19/22(86.4%)，其中1个癌灶在T2WI上评分为3分、DWI上评分为5分，漏诊了3例(图2)。
两位医师对癌灶病理体积<0.5cm3且Gleason评分≥3+4的前列腺癌的评估结果见表2。阅片者A对外周带PCa的检出率为9/25(36%)，在DWI上评分为3分的癌灶有4个、其中在DCE上为阳性表现者1个；对移行带PCa的检出率为1/11(9.1%)，此例患者在各序列图像上的评分分别为T2WI上4分、DWI上3分、DCE上为阳性表现。阅片者B对外周带癌的检出率为13/25(52%)，DWI上评分为3分的癌灶有5个、其中DCE上为阳性表现者3个；对移行带癌的检出率为1/11(9.1%)，与阅片者A检出的病例一致，在各序列图像上的评分分别为T2WI 4分、DWI 4分、DCE阳性表现。
3.两位阅读片者评分的一致性
将两位阅片者对前列腺临床显著癌的PI-RADS评分进行一致性检验，结果显示两位阅片者评分的一致性中等，Kapppa值=0.643(P<0.001)。
讨 论
前列腺mpMRI对前列腺癌的诊断、分期及随访具有重要的意义[6-8]。为了建立前列腺MR扫描技术、阅片和诊断报告的标准化和统一性，PI-RADS作为统一的结构式评分系统被提出[4]。PI-RADS v2是针对前列腺临床显著癌的mpMRI最低技术标准和最新影像诊断标准，其中对临床显著癌的定义为Gleason评分≥7、和/或肿瘤体积≥0.5cm3和/或前列腺外侵犯(extraprostatic extension，EPE)。与PI-RADS v1相比较，PI-RADS v2在阅片者的一致性以及对前列腺癌的诊断效能方面均有提高[9]，但是阅片的一致性仍然只能达到中等程度[7,9,10]。目前针对PI-RADS v2的研究已有很多文献报道，Zhao等[7]的研究中PI-RADS 3～5分对诊断临床显著癌的敏感度和特异度分别达81.9%～96.6%和83.0%～91.4%。Baldisserotto等[10]以超声引导下穿刺活检结果作为金标准，以PI-RADS≥3分为阳性发现时的诊断符合率为70.4%～85.2%，以PI-RADS≥4分为阳性发现时的诊断符合率为77.8%。Greer等[11]以逐层切片病理检查作为金标准，发现PI-RADS v2对标志病灶的诊断敏感度为92%、对所有前列腺癌的诊断敏感度为63%。标志病灶定义为逐层切片病理Gleason评分最高的癌灶；如果Gleason评分一致，则选取前列腺外侵犯者为标志病灶；否则选取体积较大者为标志病灶。Vargas等[12]的研究中，mpMRI对病理体积≥0.5cm3的外周带和移行带PCa的检出率分别为94%(118/125)和95%(42/44)；而对病理体积<0.5cm3且Gleason评分≥4+3的癌灶，mpMRI的诊断效能非常有限，对外周带和移行带癌灶的检出率仅为26%(7/27)和20%(2/10)。
图1 右侧外周带癌。a) T2WI示右侧外周带低信号结节(箭)； b) DWI示病灶呈明显高信号(箭)； c) ADC图示病灶呈明显低信号(箭)； d) DCE示病灶呈早期明显强化(箭)； e) 病理证实为右侧外周带癌，Gleason评分4+3，病理体积1.60cm3，阅片者A评分PI-RADS 5分，阅片者B评分PI-RADS 5分。
图2 左侧移行带癌(阅片者A评分PIRADS 5分，阅片者B评分PIRADS 2分)和右侧外周带癌(阅片者A漏诊，阅片者B评分PIRADS 4分)。a) T2WI示左侧移行带混杂信号结节(长箭)，右侧外周带有小的癌灶(短箭)； b) DWI示左侧病灶呈轻度～中度高信号(长箭)，右侧病灶呈稍高信号(短箭)； c) ADC图示病灶均呈明显低信号(箭)； d) DCE显示病灶强化且移行带病灶呈明显多发结节状； e) 病理证实左侧移行带癌的Gleason评分3+4，病理体积8.17cm3，右侧外周带癌灶的Gleason评分3+4，病理体积0.47cm3。
本研究结果显示，PI-RADS v2对病理体积≥0.5cm3的前列腺癌具有极高的检出率，可以发现100%(26/26)的外周带癌灶和86.4%～100%(19/22～22/22)的移行带癌灶，而且阅片者间的评分一致性为中等，这些结果与上述文献报道的结果基本一致。对于病理体积≥0.5cm3的前列腺癌，尽管阅片者的经验不同，但均可以根据PI-RADS v2做出正确诊断，甚至临床经验尚浅的阅片者可以发现更多的移行带癌灶。如本研究中有3例移行带癌被阅片者A检出、但未被阅片者B识别，其中1例癌灶(图2)的病理体积为8.17cm3，Gleason评分3+4，T2WI上评分为5分(阅片者A)和2分(阅片者B)，DWI上评分为3分(阅片者A和B)，DCE表现为阴性(阅片者A和B)。两位阅片者诊断出现差异的原因主要是对病灶T2WI上的表现存在不同的判断，阅片者B认为此病灶在T2WI上信号混杂，DCE早期可见明显的多发结节状强化，虽然病灶在ADC图上呈明显低信号，但PI-RADS v2标准中认为对于移行带病灶应以T2WI上的评分为主，所以对此病灶的最终评分为PI-RADS 2分。另外2例癌灶为Gleason评分3+3，病理体积分别为0.50cm3和0.54cm3，PI-RADS评分分别为3分(阅片者A)和2分(阅片者B)：阅片者B分析此2例病灶仅在T2WI上信号改变比较明显、且形态不规则、混杂分布在增生腺体中不易识别，但是在告知病理结果后，阅片者B表示对PI-RADS v2认识不足，需要进一步增加经验。综上所述，阅片者B单独漏诊的这3例移行带癌灶，在ADC图上均呈局限性低信号，信号改变比T2WI上更为明显，因此结合ADC图能更容易发现病灶。而实际临床工作中，影像科医师也需要综合病灶在所有序列上的表现进行判断，很难仅凭单一序列就做出诊断，因此多数学者仍认为PI-RADS v2目前并不完善，尚存在很多缺陷和不足。而针对这一方面，Andrew等[13]建议将ADC图和DWI评分的作用在评估移行带病灶中的作用加强，即对在T2WI上评分为3分且在DWI上评分为4分的移行带病灶，将其PI-RADS最终评分改为4分。
对于病理体积<0.5cm3且Gleason评分≥3+4的癌灶，PI-RADS v2仅可以发现36%～52%(9/25～13/25)的外周带癌，对移行带癌的检出率更低，仅为9.1%(1/11)。本组1例患者同时存在外周带癌和移行带癌，外周带癌的Gleason评分3+4、病理体积0.47cm3，阅片者A没有发现而阅片者B评分为PIRADS 4分。虽然阅片者A只发现移行带癌灶，而阅片者B只发现外周带癌灶，两位阅片者发现的癌灶位置及PIRADS评分均不一致，但对患者本身来说采取的临床处理方式及最终的临床结局是一致的。虽然PI-RADS v2的临床目的是发现临床显著癌，包括癌灶病理体积<0.5cm3且Gleason评分≥3+4的病灶，但目前mpMRI对前列腺癌的诊断仍具有一定局限性，检出前列腺癌的能力依赖于癌灶的体积[14]，所以认识到体积小的前列腺癌不能被mpMRI识别也是非常重要的。
本研究存在一定的局限性。首先由于只有根治术后行逐层病理切片的患者入组，导致纳入分析的癌灶数量有限且均为较早期病变。其次，由于阅片者已知所有入组病例均行前列腺根治术，在PI-RADS评分时可能存在偏倚。最后，为了保证阅片状态与常规临床工作流程一致，设计了两位阅片者分别进行盲法阅片，没有在阅片前设计感兴趣区而是单独记录识别的病灶部位及评分，不能计算诊断特异性，也不能对所有感兴趣区的评分进行一致性评价。
参考文献：
[1] 高歌,王成彦,赵凯,等.前列腺癌多参数MRI计算机辅助诊断系统的构建[J].肿瘤影像学,2016,25(2):117-122.
[2] 王慧慧,李玮,王蕊,等.基于第二版前列腺影响报告和数据系统的前列腺多参数MRI技术要求[J].肿瘤影像学,2016,25(2):106-110.
[3] 佟艳军,王霄英,李飞宇,等.MR对前列腺癌的定性诊断价值分析[J].中国医学影像技术,2006,22(7):1061-1063.
[4] 李拔森,王良,闵祥德,等.第二版前列腺影像报告和数据系统对前列腺癌的诊断价值[J].放射学实践,2016,31(12):1138-1142.
[5] Weinreb JC,Barentsz JO,Choyke PL,et al.PI-RADS Prostate Imaging Reporting and Data System:2015 Version 2[J].Eur Urol,2016,69(1):16-40.
[6] Wang R,Wang H,Zhao C,et al.Evaluation of multiparametric magnetic resonance imaging in detection and prediction of prostate cancer[J/OL].PLoS One,2015,10(6):e0130207.DOI: 10.1371/journal.pone.0130207
[7] Zhao C,Gao G,Fang D,et al.The efficiency of multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) using PI-RADS Version 2 in the diagnosis of clinically significant prostate cancer[J].Clin Imaging,2016,40(5):885-888.
[8] 刘汀,王霄英,郭雪梅,等.MRI对前列腺癌诊断准确性的系统评估[J].中国医学影像技术,2011,27(7):1481-1484.
[9] Kasel-Seibert M,Lehmann T,Aschenbach R,et al.Assessment of PI-RADS v2 for the detection of prostate cancer[J].Eur J Radiol,2016,85(4):726-731.
[10] Baldisserotto M,Neto EJ,Carvalhal G,et al.Validation of PI-RADS v2 for prostate cancer diagnosis with MRI at 3T using an external phased-array coil[J].J Magn Reson Imaging,2016,44(5):1354-1359.
[11] Greer MD,Brown AM,Shih JH,et al.Accuracy and agreement of PIRADSv2 for prostate cancer mpMRI:a multireader study[J].J Magn Reson Imaging,2017,45(2):579-585.
[12] Vargas HA,Hötker AM,Goldman DA,et al.Updated prostate imaging reporting and data system (PIRADS v2) recommendations for the detection of clinically significant prostate cancer using multiparametric MRI:critical evaluation using whole-mount pathology as standard of reference[J].Eur Radiol,2016,26(6):1606-1612.
[13] Rosenkrantz AB,Babb JS,Taneja SS,et al.Proposed adjustments to PI-RADS Version 2 decision rules:impact on prostate cancer detection[J].Radiology,2017,283(1):119-129.
[14] Vargas HA,Akin O,Shukla-Dave A,et al.Performance characteristics of MR imaging in the evaluation of clinically low-risk prostate cancer:a prospective study[J].Radiology,2012,265(2): 478-487.
