清肝潜阳汤联合阿普唑仑片治疗肝郁化火型失眠30例*

张林娜，赵 童，郭佳莹，孟 毅

(1.河南中医药大学2017级硕士研究生，河南 郑州 450046； 2.河南省中医院脑病二区，河南 郑州 450002)

失眠是临床常见病、多发病，病程长且缠绵难愈，严重影响患者的生活、工作和精神状态。若该病久治不愈，还可能引起患者抑郁、焦虑，甚至自杀。西药治疗失眠副作用较大，且易成瘾；中药治疗失眠副作用较小，但疗效慢。2017年1月—2017年12月，导师孟毅教授采用清肝潜阳汤联合阿普唑仑片治疗肝郁化火型失眠30例，笔者总结报道如下。

1 临床资料

选择河南省中医院脑病二区就诊的肝郁化火型失眠患者60例，采用中央随机法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中男11例，女19例；年龄22～58岁，平均(28.31±6.06)岁；病程1～28个月，平均(12.38±3.62)月；失眠程度轻度6例，中度15例，重度9例。对照组30例，其中男13例，女17例；年龄20～57岁，平均(29.32±6.85)岁；病程1～26个月，平均(13.66±5.02)月；失眠程度轻度7例，中度14例，重度9例。所有病例均有睡眠障碍, 主要表现为难以入睡，睡后易醒，醒后不易再睡，似睡非睡，早醒，多梦，或醒后有不适感，如疲乏、白天困倦、头晕脑胀、心烦意乱等；每周出现 2次或以2次以上的睡眠障碍, 症状持续2周以上；中医症状为夜寐不宁，急躁易怒，胸闷不舒，多梦健忘，口渴喜饮，目赤口苦，小便黄赤，大便秘结，舌红少津，苔黄，脉弦数[1]。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《中国成人失眠诊断与治疗指南》[2]中失眠的诊断标准：①失眠是对睡眠时间和(或)睡眠质量的不满足，且因睡眠障碍影响日常活动的一种主观体验；②临床表现为入睡困难(超过30 min)，睡眠维持障碍(觉醒次数≥2次)、早醒，总的睡眠时间减少(一般少于6 h)，睡眠质量下降，且同时伴日间功能障碍。

2.2 中医诊断标准

按照《中医病证诊断疗效标准》[3]中失眠的诊断标准：①以不寐为主症，轻者表现为入睡困难、睡后易醒、醒后不能再寐，重者彻夜难眠；②常伴头痛头晕、多梦，或伴心悸、健忘等。

2.3 中医辨证标准

按照《中医临床诊疗术语·证候部分》[4]中肝郁化火证型的辨证标准: 两胁胀满疼痛，可伴灼热，烦躁易怒，口干口苦，舌红或少津，苔黄，脉弦数。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合诊断标准和中医辨证标准者；②需签署知情同意书者；③年龄18～60岁者；④经Spiegel睡眠问卷量表[5]测评，近1周睡眠情况总分≥9分者；⑤期间未使用治疗失眠的其他药物者。

3.2 排除病例标准

①不属于肝郁化火型的失眠患者；②正在参加其他临床研究者；③妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠者；④平素精神类药物依赖者；⑤有严重心、肝、肾功能不全或合并其他系统较严重疾病者；⑥有自杀企图或行为者。

3.3 剔除标准与脱落标准

①入选后发现不符合纳入病例标准，或未按试验规定方案治疗者；②入选后无故自行退出或整个疗程治疗后仍无法判定疗效者。

4 治疗方法

对照组给予阿普唑仑片(由北京益民药业有限公司生产，批号20161103，0.4 mg/片)，1片/次，每晚睡前半小时口服。治疗组在对照组治疗基础上给予清肝潜阳汤，药物组成：牡丹皮10 g，栀子15 g，当归20 g，芍药20 g，北柴胡15 g，川芎20 g，茯神30 g，薄荷10 g， 白术10 g，酸枣仁20 g，夜交藤30 g，生大黄5 g，炙甘草10 g。加减：胸闷不舒、善太息明显者，加郁金30 g、合欢皮30 g，或香附15 g、佛手15 g、贯叶金丝桃10 g；心烦、急躁明显者，加淡豆豉15 g、夏枯草20 g，或黄芩15 g、生地黄20 g、百合20 g；多梦或易惊醒者，加白薇30 g、生龙骨30 g、生牡蛎30 g。1剂/d，水煎，取药汁800 mL，分别于上午10：00和下午4：00温服。

两组均以1个月为1个疗程，治疗2个疗程后判定疗效。治疗期间，所有患者禁食肥甘厚腻、辛辣刺激等食物，禁服咖啡、酒精、浓茶等对大脑神经中枢有刺激作用的饮品。

5 观测指标

5.1 疗效性指标

①睡眠情况：采用Spiegel睡眠问卷量表[5]评定，得分9～11分为失眠，>11分可定为失眠症。②睡眠质量：采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)[6]评定，PSQI共有19个自评条目，其组成为主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、失眠障碍、睡眠药物应用和日间功能，每个组成以0～3计分，累计总分0～21分。自评结果总分越高表明该患者睡眠质量越差，其中0～4分表示睡眠质量好，5～7分表示睡眠质量一般，8分以上提示睡眠质量差。③中医症状积分：按照参考文献[7]中的症状评分标准，根据临床症状(入睡困难、早醒或彻夜难眠、不思饮食、急躁易怒、口渴喜饮、目赤口苦)的轻重程度进行评分，按照无、轻度、中度、重度4个等级分别计0，1，2，3分。

5.2 安全性指标

观测两组治疗期间所发生的不良事件与不良反应，判定该事件与反应是否与研究药物和研究方案之间有正相关关系。

6 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[8]相关标准。痊愈:夜间睡眠超过6 h，醒后精神充沛。显效:睡眠增加3～6 h，症状明显减轻。有效: 睡眠增加不足 3 h，症状有所减轻。无效: 失眠无明显改善或加重。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=2.13，P<0.05，差别有统计学意义。

表1 两组肝郁化火型失眠患者疗效对比

8.2 两组治疗前、后PSQI评分对比

见表2。

表2 两组肝郁化火型失眠患者治疗前、后PSQI评分对比 分，

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

8.3 两组治疗前、后中医症状积分对比

见表3。

表3 两组肝郁化火型失眠患者治疗前、后中医症状积分对比 分，

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

8.4 两组不良反应对比

见表4。两组对比，经卡方检验，χ2=4.27，P<0.05，差别有统计学意义。

表4 两组肝郁化火型失眠患者不良反应对比

9 讨 论

中医学称失眠为“不寐”“不得眠”“目不暝”“不得卧”等。该病病因病机较为复杂，多由气血脏腑功能失调引起，阴亏于内，阳浮于外，使阴阳失交，阳不入阴，心神不宁，导致失眠。《景岳全书·不寐》[9]曰：“盖寐本乎阴，神其主也。神安则寐，神不安则不寐。”当代社会，失眠大多因生活压力、情志因素、心理因素等引起，故治疗宜从肝论治，辅以安神定志之法[10]。王翘楚[11]采用中医辨证论治失眠，将其分为肝阳上亢、肝郁化火、肝郁犯胃(或横逆)、肝郁犯心、肝郁瘀阻、肝亢肾虚6型[12]。《黄帝内经》[13]曰: “气郁不舒，木不条达。”又曰：“恼怒肝郁。”指出情志不畅，郁而日久化火，扰乱心神，发为不寐。中医学认为：睡眠本有生物节律性，此节律需通过“肝藏血”来调控[14]。过度紧张、焦虑或愤怒等不良情绪会影响肝的疏泄功能，疏泄不利则气机郁滞，气郁化火，灼伤阴液，肝阴血不足，肝魂无处可藏，则自觉心烦不得卧[15]。

西医治疗失眠的药物中，获美国食品药品管理局(FDA) 失眠适应证批准的药物有GABAA复合体激动药(苯二氮卓类 5 种、非苯二氮卓类4种)、拉迈酮(褪黑素受体激动药) 和小剂量多塞平(抗抑郁药)[16]，其中以镇静催眠药为主，苯二氮卓类药物的运用占主要地位[17]。

阿普唑仑片是一种短效苯二氮类药物，可作用于中枢系统的苯二氮卓受体(BZR)，加强γ-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合，促进氯通道开放，使细胞超极化，从而抑制突触，进而降低神经元的兴奋性。苯二氮卓受体分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型受体兴奋可起到抗焦虑作用，Ⅱ型受体与镇静和骨骼肌松弛等作用有关。因此，阿普唑仑片既可抗焦虑，又可抗抑郁[18]。此外，随着其用量的逐渐加大，临床表现可由轻度的镇静发展到催眠作用，甚至昏迷[19]。虽然阿普唑仑片治疗失眠有一定疗效，但长期服用可有头昏、乏力、嗜睡、肢体困倦等不适症状，患者容易对药物产生依赖及出现戒断症状[20]。

清肝潜阳汤由丹栀逍遥散加减而来，主肝郁血虚生热证，可用于改善焦虑、抑郁症状。方中牡丹皮泄血中伏热；栀子清三焦之火；北柴胡疏肝解郁；当归、白芍养血柔肝；生大黄清肝胆郁热；白术健脾除湿，使运化有权、气血生化有源；茯神既健脾养心，又可安神定志；生龙骨、生牡蛎平肝镇惊；夜交藤调和阴阳，交通心肾；酸枣仁善养心阴、补肝血而安神，为养心安神之要药，《名医别录》谓其“主烦心不得眠”；薄荷助柴胡疏肝郁而生之热；炙甘草助白术益气健脾，化生气血。全方立法周全，用药精准，既补肝阴，又助肝用；既调节情志治疗焦虑，又兼顾失眠的治疗。现代药理研究证明：牡丹皮主要提取物丹皮酚可镇痛、镇静、解痉、退热等[21]；栀子有效活性成分环烯醚萜类物质有解热镇痛、镇静催眠、抗炎等作用[22]。研究表明：夜交藤的两种提取物石油醚和乙醚均有镇静催眠作用[23]；镇静安神药物对中枢神经系统有明显的抑制作用，可改善记忆、镇静、催眠、抗焦虑等[24]。

本研究结果表明：清肝潜阳汤联合阿普唑仑片治疗肝郁化火型失眠有较好疗效，能够有效改善睡眠质量，改善临床症状，降低不良反应发生率，值得临床推广运用。

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