健脾温肾祛瘀汤联合西药治疗临床期糖尿病肾病42例

黄波贞，王 评

(1.防城港市中医院内科，广西 防城港 538021； 2.深圳市龙岗区中医院重症医学科，广东 深圳 518172)

糖尿病肾病(diabetic nephrathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，也是终末期肾衰竭的重要原因[1]。临床期DN是DN病程进展恶化的关键点，也是治疗的难点。目前，西医学并无有效治疗方法，主要针对血糖、血脂、血压等诱发因素进行调控，然疗效并不理想。有研究表明：有别于病原菌感染的慢性炎症反应在DN发病过程中起着重要作用[2-3]。调节和控制炎症反应有可能成为DN治疗的新靶点。Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)是人体天然免疫系统识别受体，其介导的信号通路可上调核转录因子-κB(nuclear transcription factor-kb，NF-κB)的转录合成，导致白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子大量释放诱发炎症反应[4-5]。2016年5月—2017年5月，笔者采用健脾温肾祛瘀汤联合西药治疗糖尿病肾病42例，总结报道如下。

1 一般资料

选择防城港市中医院内科门诊及住院的临床期DN患者84例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组42例，男22例，女20例；年龄34～73岁，平均(56.44±14.61)岁；糖尿病病程4.5～19年，平均(8.54±3.48)年；伴高血压33例，冠心病16例。对照组42例，男23例，女19例；年龄35～75岁，平均(57.67±13.82)岁；糖尿病病程3.8～18年，平均(8.85±3.63)年；伴高血压31例，冠心病17例。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 中医诊断标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[6]中脾肾阳虚、阴阳阳虚、血瘀水停的证候诊断标准辨证分型。

2.2 西医诊断标准

2型糖尿病参照《中国2型糖尿病防治指南》[7]诊断标准，DN诊断参照《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[8]中提出的标准，选择Ⅳ期DN，即临床期DN：进展性显性蛋白尿，尿白蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min或0.3 g/24 h，24 h 尿蛋白定量(uPRO)>0.5 g，肾小球滤过率(eGFR) 15～29 mL/min。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

符合2型糖尿病、临床期糖尿病肾病的诊断标准；中医辨证为脾肾阳虚、阴阳两虚、血瘀水停者；年龄30～75岁；签署知情同意书。

3.2 排除病例标准

继发性糖尿病、1型糖尿病患者；糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；心、肝、脑,以及血液系统等严重基础病；妊娠、哺乳期、恶性肿瘤患者，以及精神疾患者；其他病因导致的肾脏病；依从性差、资料不全影响疗效判断者。

4 治疗方法

两组均予以糖尿病健康宣教、饮食控制、运动疗法等基础治疗，合并血压、血脂异常和冠心病的患者予以相应干预措施。对照组给予门冬胰岛素30注射液[由诺和诺德(中国)制药有限公司生产，批号 2016013722，3 mL：300 IU/支)，12～16 IU/次，早晚各1次，皮下注射，控制血糖至空腹4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 8～10 mmol/L；缬沙坦胶囊(由北京诺华制药有限公司生产，批号X2148，80 mg/粒)，1粒/d，晨起顿服。治疗组在对照组治疗基础上加服健脾温肾祛瘀汤，药物组成：制附子5 g×2袋，泽兰10 g×1.5袋，菟丝子10 g×1.5袋，大黄5 g×2袋，山药10 g×2袋，白术10 g×2袋，党参10 g×2袋，茯苓10 g×2袋，黄芪10 g×2袋，当归10 g×1.5袋，香附10 g×1.5袋，炙甘草5 g×2袋。所有中药配方颗粒由本院药剂科提供(广东省一方制药厂生产，批号 20160123)，1 d 1 剂，早晚温开水冲服。

两组均以3个月为1个疗程，共治疗1个疗程。

5 中医症状积分

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中有关症状分级量化标准，根据腰膝酸软、口渴喜饮、手足畏寒、浮肿、气短懒言、纳差便溏、夜尿频多、倦怠乏力、肢体麻木疼痛等症状轻、中、重程度，分别赋予2，4，6分，无症状为0分。

6 观测指标

6.1 常规生化指标

观察治疗前后两组血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)、UAER、24 h uPRO、糖化血红蛋白(HbA1C)、总胆固醇(TC) 、三酰甘油(TG) 等指标变化。

6.2 血清TLR4、NF-κB等细胞因子检测

治疗前后清晨空腹抽取外周静脉血，分离出血清检测TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6。均采用ELISA法检测，操作按相应检测试剂盒(TLR4、NF-κB试剂盒购自上海科顺生物科技有限公司，TNF-α、IL-6试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司)说明书进行。

7 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]标准。显效：临床症状基本消失，UAER降至正常或下降≥50%，24 h uPRO下降≥50%。有效：中医临床症状较治疗前好转，UAER有所下降但不足显效标准，24 h uPRO较治疗前下降<50%。无效：临床症状无明显改善甚或加重，UAER、uPRO无变化或升高。

8 统计学方法

9 结 果

9.1 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=2.04，P<0.05，差别有统计学意义。

表1 两组临床期糖尿病肾病患者疗效对比

9.2 两组中医症状积分对比

见表2。

表2 两组临床期糖尿病肾病患者中医症状积分对比 分，

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

9.3 两组治疗前后肾功能、血糖、血脂水平对比

见表3。

表3 两组临床期糖尿病肾病患者治疗前后肾功能、血糖、血脂水平对比 分，

注：与同组治疗前对比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

9.4 两组细胞因子水平及尿蛋白指标对比

见表4。

表4 两组临床期糖尿病肾病患者细胞因子水平及尿蛋白指标对比 分，

注：与同组治疗前对比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

10 讨 论

糖尿病肾病是各种慢性肾脏病的最常见病因，在我国，30%～40%慢性肾病由DN发展而来，欧美则高达40%以上[9]。DN导致的终末期肾衰已成为我国尿毒症透析患者最主要的患者来源[10]。DN一旦进入临床期DN，病情往往进行性发展，如不能有效控制，eGFR将平均每月下降1 mL/min，多数患者可在3～5年内发展为肾衰竭[11]。DN发病机制复杂，多数研究认为与糖脂代谢紊乱、氧化应激、微循环障碍、肾小球血流动力学改变等多种因素相关。西医学当前采取的控制血糖、调脂、降压、服用ACEI/ARB、改善循环等治疗措施，能在一定程度上缓解病情，但并不能阻止疾病的发展。研究[12]证实：免疫炎症反应机制在DN发病过程中起着重要作用。DN被认为是一种特殊的炎症反应。在炎症反应相关的多种信号通路中， TLR4依赖的信号通路诱发的炎症反应与DN发病密切相关。高糖状态下，机体内源性配体如糖基化终产物、热休克蛋白等产生增多，TLR4通过与之结合，启动MyD88依赖性通路和MyD88非依赖性通路反应，最终共同激活胞浆中的NF-κB，活化的NF-κB诱导TNF-α、IL-6、趋化因子等炎症因子基因转录，激活炎症细胞，释放大量炎症因子。同时TNF-α、IL-6等促炎因子又可正反馈增强NF-κB的活化，最终放大肾脏炎症反应，并刺激系膜细胞收缩、增生、单核/巨噬细胞浸润，导致肾脏损伤的进一步加重[13-14]。动物实验[15]证实：DN大鼠肾组织中TLR4、NF-κB表达明显上调。临床研究[16]表明：DN患者肾组织TLR4、IL-1表达明显上调，其血清TLR4、TNF-α、NF-κB水平明显升高，且TLR4升高水平DN病情轻重相一致[17]。本研究结果显示：临床期DN患者血清TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6水平明显升高，提示临床期DN患者机体存在持续的炎症反应。笔者还发现，随着DN患者血SCr、BUN水平升高，患者血清TLR4水平相应升高，提示TLR4介导的炎症反应越激烈，患者的肾损伤越重，预后越差。

临床期DN属于中医学“消渴病”“下消”“水肿”等范畴。消渴发病源于脾肾亏虚，脾失健运，水谷运化失权，导致“精流浊留”，肾阳亏虚则封藏失司，精气下泄，最终导致糖、蛋白等精微物质流失。随着消渴病程日久，脾肾亏虚益甚，阳虚失于温煦、推动、运化，则水湿、痰浊、瘀血等标邪从生，因而变证迭起，其中瘀血贯穿于疾病始终。基于此，笔者采用自拟健脾温肾祛瘀汤治疗临床期DN取得较好疗效。方中党参、白术、茯苓、炙甘草为四君子，健脾益气、祛湿调中，补益后天之本，断水湿痰浊之源；制附子擅补元阳，用量少，取其“少火生气”之意；菟丝子温肾壮阳而不燥烈，增强制附子温补之效；山药平补脾肾兼以祛湿；黄芪益气固表，利水消肿；当归补血活血，合黄芪相配，气血双补；泽兰活血利水；香附疏肝理气，调理气机，使其气行则血行；久病湿毒蕴结，大黄清湿热、祛邪毒、破瘀滞。全方重在温补脾肾阳气，益气养血活血，祛湿利水排毒，扶正而不留邪、祛邪而不伤正。诸药共用，可奏健脾温肾、活血祛瘀、祛湿排毒之效。

本研究中，两组血糖、血脂水平治疗后均明显下降，提示研究过程中血糖、血脂得到有效控制，排除了血糖、血脂控制差异对研究结果的影响。结果中，治疗组有效率为83.3%，对照组有效率为57.1%，两组疗效有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组在改善中医症状积分，下调血SCr、BUN水平，减少UAER、24 h uPRO方面均优于对照组(P<0.01)，提示健脾温肾祛瘀汤能显著提高临床期DN患者生存质量，减少尿蛋白，改善肾功能。两组患者血清TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6水平治疗后均较治疗前明显下降(P<0.05，P<0.01)，治疗组下降更明显(P<0.01)，提示健脾温肾祛瘀汤对炎症反应具有明显的抑制作用。笔者推测，中药健脾温肾祛瘀汤可能通过抑制TLR4信号通路介导的炎症反应，进而保护肾功能，改善预后。

11 参考文献

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