坎地沙坦联合小剂量卡维地洛或右丙亚胺对乳腺癌患者使用蒽环类化疗药物过程中的心脏保护作用对比研究

2018-05-03石伟利吴瑛琦

癌症进展 2018年2期

石伟利，吴瑛琦

赤峰市医院1心内二科，2乳腺外科，内蒙古赤峰 024000

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，临床发病率仅次于子宫癌。据相关资料统计，乳腺癌的发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，并且发病人群以40～60岁较为常见[1-2]。目前关于乳腺癌的发病机制尚未完全清楚，相关文献表明，乳腺癌的发病可能与家族遗传因素有关，而近年来有数据表明，乳腺癌的发病还与患者的乳腺腺体致密有关[3]。目前临床上治疗乳腺癌常用的治疗方式是外科手术治疗与放、化疗[4-5]。临床上治疗乳腺癌多使用含蒽环类化疗药物，而使用蒽环类药物治疗后一般的患者会出现心功能下降等不良反应[6]。为了研究保护心功能的药物，有学者提出了使用右丙亚胺对蒽环类化疗药物化疗后患者的心功能进行保护，治疗后能相对提高患者的心功能[7]。近些年随着医疗技术的进步，临床上对化疗后心功能保护作用的药物也逐渐增多[8]。为研究坎地沙坦联合小剂量卡维地洛对蒽环类化疗药物使用过程中的心脏保护作用，本研究对104例乳腺癌患者进行了相关研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取赤峰市医院2014年4月至2016年4月收治的104例乳腺癌患者。纳入标准：①所有患者经手术根治后病理诊断为原发性浸润性乳腺癌；②患者有辅助化疗的指征；③经卡式（Karnofsky，KPS）评分检测，所有患者KPS评分结果均≥90分。排除标准：①治疗前合并其他癌症者；②伴有高血压、糖尿病、心功能不全等疾病；③对本研究的药物过敏的患者；④患者伴有严重的、未能有效控制的感染。按照不同治疗方式将患者分为对照组与试验组，每组52例。对照组中，年龄20～68岁，平均（42.68±12.34）岁；术后病理分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期37例，Ⅲ期5例；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分：0分40例，1分12例。试验组中，年龄19～69岁，平均（43.14±12.86）岁；术后病理分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期35例，Ⅲ期6例；ECOG评分：0分41例，1分11例。两组患者年龄、病理分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者入院后详细询问患者的病史、用药情况，进行相关体格检查、化疗前常规检查等。两组患者均予以氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺联合化疗方案。对照组患者在化疗方案中加用右丙亚胺，900 mg/m2，每个化疗周期第1天静脉滴注（15 min内完成），30 min后再给予化疗。试验组患者在化疗的基础上加用坎地沙坦联合小剂量卡维地洛治疗，化疗前4 d予以口服卡维地洛，初始剂量为2.5 mg，每天2次，治疗3 d后，患者可耐受，逐渐将剂量调整至5 mg，每天2次；化疗前1 d予以口服坎地沙坦，每天4 mg。

1.3 样本采集

所有研究对象均抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，分离血浆，放在-70℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血浆中脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP），试剂盒均购自上海巴玖实业有限公司；采用Roche公司生产的Cobas e411电化学发光分析仪检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiactroponinⅠ，CTnⅠ）水平变化，以CTnⅠ﹥0.1 g/L为异常，试剂盒由德国罗氏诊断（上海）有限公司生产；操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 检测指标

分别采用彩色多普勒血流仪检测两组患者治疗前后左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用日本光电ECG-6951E心电图检查仪对患者进行心电图检查，异常情况包括ST-T异常、QRS波群电压下降及心律失常。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0软件对所有数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量数据采用方差分析；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗后心电图异常发生率的比较

化疗8个周期后，试验组患者QRS波群电压下降、心律失常、ST-T异常发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.01）。（表1）

表1 两组患者化疗后心电图异常发生率的比较[n（%）]

2.2 化疗前后心功能指标的比较

化疗前，两组患者LVEF、LVEDD、BNP指标比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）；化疗4、8个周期后，试验组患者LVEF下降程度明显低于对照组，LVEDD、BNP上升程度明显低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表2～4）

表2 两组患者化疗前后LVEF的比较（%，±s）

注：*与同组化疗前比较，P<0.05；F组间=562.121，P=0.000；F时间=196.741，P=0.000；F组间×时间=102.314，P=0.000

组别对照组（n=52）试验组（n=52）t值P值74.89±6.67 74.38±6.12 0.406 0.685 68.12±6.12 72.25±6.89 3.232 0.002 56.24±3.67*70.57±4.47*17.867 0.000 125.771 103.312 0.000 0.000化疗前化疗4个周期后化疗8个周期后F值P值

2.3 化疗后肌钙蛋白异常发生情况的比较

化疗4个周期后，试验组患者肌钙蛋白异常发生率为9.62%（5/52），对照组肌钙蛋白异常发生率为17.31%（9/52），两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.321，P﹥0.05）。并且化疗过程中两组患者未发生明显的肌钙蛋白异常情况。

表3 两组患者化疗前后LVEDD的比较（mm，±s）

注：*与同组化疗前比较，P<0.05；F组间=463.853，P=0.000；F时间=196.573，P=0.000；F组间×时间=102.644，P=0.000

P值0.000 0.176 40.21±3.57 40.34±3.67 0.183 0.855 44.53±3.86 40.26±2.67 6.561 0.000 49.78±5.54*41.36±3.57 9.213 0.000 38.573 1.764对照组（n=52）试验组（n=52）t值P值化疗前化疗4个周期后化疗8个周期后F值组别

表4 两组患者化疗前后BNP的比较（×10-6μg/ml，±s）

注：*与同组化疗前比较，P<0.05；F组间=596.754，P=0.000；F时间=146.576，P=0.000；F组间×时间=95.741，P=0.000

组别化疗前化疗4个周期后化疗8个周期后F值P值

2.4 不良反应发生率的比较

试验组患者共出现19例不良反应（36.54%），其中恶心呕吐11例，腹胀3例，腹泻4例，头晕头痛1例；对照组患者共出现17例不良反应（32.69%），其中心率升高3例，腹胀6例，恶心呕吐7例，腹泻1例；所有患者不良反应在停止化疗后均自行好转。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.170，P﹥0.05）。（表5）

表5 两组患者不良反应发生率[n（%）]

3 讨论

化疗是目前临床上癌症患者常见的一种治疗方式，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，最终杀灭癌细胞，在临床上与手术、放疗并称为癌症的三大治疗手段。但是化疗药物选择性不强，在杀死癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常细胞，从而出现药物的不良反应[9]。本文研究坎地沙坦联合小剂量卡维地洛与右丙亚胺在乳腺癌患者使用蒽环类化疗药物过程中的心脏保护作用。蒽环类化疗药物治疗后主要产生的不良反应为心力衰竭和心律失常。其中，心肌的重构是发生心力衰竭的基本机制，蒽环类药物具有促进心肌病形成的作用[10]。在心力衰竭、心律失常的形成过程中，可能造成心率的增加以及心肌收缩力的增强、RAS系统激活、肾素分泌增多及血管紧张素Ⅱ的作用增强等[11-13]。相关激素作用于交感神经增加肾上腺素及去甲肾上腺素的释放，进而增强对于心脏p受体的刺激，增强交感作用，RAS系统兴奋性增强等均造成心肌细胞出现损伤[14]。因此，在化疗过程中应用蒽环类药物时应加强早期对心肌细胞的干预性保护，以防止其造成长期心肌损伤。

右丙亚胺是目前临床上常用于减少蒽环类化疗药物治疗所带来的心脏不良反应的药物。栾晓东等[15]研究了右丙亚胺在应用蒽环类药物乳腺癌患者中的疗效，结果证明，在蒽环类药物化疗前后加用右丙亚胺治疗，能缓解患者化疗对乳腺癌患者所带来的心脏不良反应，并且对抗肿瘤治疗无明显影响。近些年随着医疗技术的提高，临床上对预防化疗所带来的不良反应的药物也是越来越多。卡维地洛为ɑ、β受体拮抗药，在拮抗受体的同时还能舒张血管，治疗轻度及中度高血压或治疗伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者，可用于预防蒽环类药物带来的不良反应以及减少心脏不良反应[16]。坎地沙坦为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗药，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力[17]。临床上有研究证明坎地沙坦对患者的心脏功能具有保护作用[18]。为此本文研究了坎地沙坦联合小剂量卡维地洛或右丙亚胺对癌症患者使用蒽环类化疗药物过程中的心脏保护作用，结果表明化疗8个周期后，试验组患者QRS波群电压下降、心律失常、ST-T异常发生率明显低于对照组（P﹤0.01），表明心电图的改善可能与卡维地洛的抗氧作用与受体拮抗作用有关。而化疗4、8个周期后，试验组患者LVEF下降程度明显低于对照组，LVEDD、BNP上升程度明显低于对照组（P﹤0.01）；表明两种药物联合治疗后能明显降低蒽环类药物对心脏的不良反应。并且化疗过程中两组患者未发生明显的肌钙蛋白异常情况。

综上所述，坎地沙坦联合小剂量卡维地洛能降低蒽环类化疗对癌症患者带来的心脏不良反应，且不良反应程度较低，可在乳腺癌化疗患者中推广使用。

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