直肠癌术后盆腔放疗方式及剂量对骨髓功能的影响

叶奕菁， 钟宗良， 欧阳玉秀， 白玉海， 古定标， 余建荣， 张启秀

盆腔放疗已经成为直肠癌术后重要的辅助治疗手段，随着放疗技术的发展，直肠癌术后放疗方式逐渐由常规二维放疗 (conventional two dimensional radiotherapy，2D-CRT)向三野三维适形照射(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)[1]和调强放射(intensity modulation radiotherapy，IMRT)[2]治疗转变。患者对于术后生活质量要求越来越高，因此在放疗过程中对正常组织保护和肿瘤剂量提高要求也相应提高。在放疗引起的不良反应中，骨髓抑制最为明显且被临床所重视，Ⅱ级～Ⅲ级骨髓抑制可直接导致放疗中断或者终止，进而影响最终的疗效[3-4]。因此，在直肠癌术后盆腔放疗中选择合适的放疗方案对提高疗效，减少不良反应具有重要作用。本研究比较了直肠癌术后行2D-CRT、3D-CRT、IMRT发生骨髓抑制的情况，并分析造成骨髓抑制的相关危险因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以2015年6月至2017年6月广东中山市人民医院肿瘤中心放疗三区216例直肠癌术后行辅助放射治疗的患者作为研究对象。纳入标准：① 经手术活检组织病理学检查诊断为直肠癌；② 病理分期Ⅱ～Ⅲ期；③ 功能状况卡式评分(KPS)≥70分；④ 预计生存时间≥6个月；⑤ 术前均未行化疗。排除标准：① 患有其他原发性肿瘤；② 中途因无法耐受放疗退出本次研究者。按接受放疗方式的不同分为2D-CRT组、3D-CRT组、IMRT组3组，每组各72例。本研究通过我院医学伦理委员会批准。患者及其家属均签署知情同意书。组间一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 CT模拟定位 CT模拟定位前1 h要求患者排空膀胱并口服含20 ml 20%泛影葡胺水。使小肠显影，膀胱充盈。患者取仰卧位，固定盆腔，行CT扫描，扫描范围以L4上缘为上界，以坐骨结节下5 cm为下界，层数60～80层，层厚0.5 cm。将CT扫描图像传送至治疗计划系统中进行放疗计划设计。

1.2.2 靶区与危及器官勾画 术前放疗靶区参照文献[5]。分别勾画大体肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)和危及器官靶区(OARs)。

1.2.3 治疗计划设计 所有患者均按照相同靶区分别设计2D-CRT、3D-CRT和IMRT放疗计划，均采用Eclipse TPS治疗计划系统进行设计。2D-CRT采用前、后垂直野照射，前∶后剂量比=1∶1。3D-CRT采用后垂直野加两侧野，后∶侧∶侧剂量比=2∶1∶1，双侧野在照射过程中适当加入楔形板，采用多叶光栅技术。IMRT采用五叶共面照射，每野又划分为30～50个子野，入射角度分别为0°、72°、114°、216°和228°。2D-CRT、3D-CRT和IMRT靶区剂量分别为GTV：60 Gy、CTV：50 Gy、2 Gy/f。靶区剂量要求95%PTV受照射剂量不低于处方剂量，最高剂量不高于处方剂量107%。直肠、膀胱限制剂量V40<40%，小肠限制剂量为V40<30%，V35<40%。

表1 2D-CRT组、3D-CRT组和IMRT组患者临床资料比较(例)

1.3 观察指标

观察3组靶区平均剂量、靶区适形指数(conformal index，CI)、剂量不均形指数(homogeneity index，HI)。CI=(VT，ref/VT)×(VT，ref/Vref)，其中VT为靶体积，VT，ref为参考等剂线量面所包绕的靶区体积，Vref为参考等剂量线面所包绕的所有区域的体积，参考等剂量面取95%剂量线。CI=1时靶区适形度最高。HI=(D2-D98)/D处方×100%，其中D2为2%靶区体积剂量，D98为98%靶区体积剂量，D处方为计划给予处方剂量，HI值越大说明该计划剂量分布均匀性越差。

骨髓抑制分级[6]：自放疗开始之日起，每周测定1次患者血象指标，直至治疗结束后1个月。根据世界卫生组织(WHO)标准将骨髓抑制分为5级。①0级：白细胞计数(WBC)≥4.0×109/L，血红蛋白(Hb)≥110 g/L，血小板(PLT)≥100×109/L；②Ⅰ级：WBC (3.0～3.9)×109/L，Hb 95～100 g/L，PLT (75～99)×109/L；③ Ⅱ级：WBC (2.0～2.9)×109/L，Hb 80～94 g/L，PLT (50～74)×109/L；④ Ⅲ级：WBC (1.0～1.9)×109/L，Hb 65～79 g/L，PLT (25～49)×109/L；⑤ Ⅳ级：WBC (0～1.0)×109/L，Hb<65 g/L，PLT<25×109/L。

1.4 统计学方法

数据统计和分析采用SPSS 19.0软件，计量资料符合正态分布，3组间比较采用F检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。单因素分析采用t检验和χ2检验，应用Logistic回归模型进行多因素分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2D-CRT组、3D-CRT组和IMRT组靶区平均剂量、靶区适形指数、剂量不均形指数比较

3组靶区平均剂量和剂量不均形指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组靶区适形指数比较差异有统计学意义(P<0.05)，IMRT组靶区适形指数高于2D-CRT组和3D-CRT组，3D-CRT组靶区适形指数高于2D-CRT组(P<0.05)，见表2。

表2 2D-CRT组、3D-CRT组和IMRT组靶区平均剂量、靶区适形指数、剂量不均形指数比较

注：IMRT组靶区适形指数高于2D-CRT组和3D-CRT组(t=6.670，P<0.001)，3D-CRT组区适形指数高于2D-CRT组(t=4.580，P<0.001)

2.2 2D-CRT组、3D-CRT组和IMRT组骨髓抑制情况比较

3组骨髓抑制情况比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；但IMRT组分别与2D-CRT组和3D-CRT组比较时，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

2.3 骨髓抑制危险因素分析

单因素方差分析结果显示：放疗方式、髂骨V30、髂骨V40等是骨髓抑制的影响因素(均P<0.05)，见表4、5。Logistic分析显示，放疗方式和髂骨V30是Ⅱ～Ⅳ级骨髓抑制发生的独立影响因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

3 讨论

目前临床在中晚期直肠癌手术切除治疗后通常给予适当的放疗和化疗治疗，以提高疗效，随着放疗技术的提高，放疗逐渐进入以精准定位、精准计划、精准治疗为特点的精准放疗时期[7-8]。直肠癌术后盆腔放疗已经成为直肠癌常规治疗手段之一，常规放疗、3D-CRT、IMRT等是直肠癌主要放疗方式。研究显示，放疗导致骨髓抑制首要原因是造血干细胞损伤，而成人造血干细胞主要分布在扁平骨红髓内，50%以上骨髓集中分布于髋、骶骨、近端股骨以及腰椎下端[9]。上述部位均分布于盆腔放疗常规照射范围内，放疗过程的射线对于这些部位骨髓造成程度不同的病理改变，且这种病理改变与骨髓体积和照射剂量有关。骨髓抑制将导致患者白细胞和血小板减少，中性粒细胞减少尤为明显，此时患者容易发生感染，将造成放疗中断甚至终止，进而影响疗效[10]。

表3 2D-CRT组、3D-CRT组和IMRT组骨髓抑制情况比较[例(%)]

注：2D-CRT组与IMRT组相比H=10.224，P<0.001；3D-CRT组与IMRT组相比H=10.660，P<0.001

表4 骨髓抑制危险因素单因素方差分析(例)

表5 骨髓抑制危险因素单因素分析

表6 骨髓抑制多因素logistic回归分析

本研究结果显示，3组骨髓抑制情况整体比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但IMRT组分别与2D-CRT组和3D-CRT组比较时，差异有统计学意义(P<0.05)，可见IMRT组骨髓抑制情况较其他两组更为严重。研究显示，IMRT在提高靶区剂量，同时保护股骨头、小肠、膀胱、直肠等危及器官方面具有明显优势[11-16]，但对于盆腔部位骨髓保护效果尚待确认。相对于3D-CRT，IMRT能够有效降低骨髓在高剂量区受照体积。有学者认为，盆腔骨髓低剂量受照体积大小是影响急性骨髓损伤程度的重要因素[17]。张旭等[18]研究显示，IMRT能够有效提高靶区均匀性，更为有效保护直肠、膀胱等危及器官，但增加了骨髓低剂量区受照体积，骨髓抑制严重程度高于3D-CRT和单独限量调强放疗。本研究对影响骨髓抑制危险因素进行分析，结果显示，放疗方式和髂骨V30与Ⅱ～Ⅳ级骨髓抑制发生有关(P<0.05)，这与黄维等[19]研究结果一致。Yang等[20]认为，中腰骶骨V45是直肠癌同步放化疗发生急性骨髓抑制的高危因素，可能与治疗方式不同、纳入研究对象数量不同有关。

目前报道多从剂量学上研究直肠癌术后不同盆腔放疗方式对正常组织和靶区的照射剂量、剂量不均形指数和靶区适形指数等指标，但未对实际应用放疗后患者骨髓抑制情况进行分析和讨论，本研究对2D-CRT、3D-CRT和IMRT等3种放疗方式对直肠癌术后患者骨髓抑制情况进行了研究，并对骨髓抑制的危险因素进行了分析。综上所述，IMRT靶区适形度优于2D-CRT和3D-CRT，但其骨髓抑制严重程度高于其他两种放疗方式。直肠癌术后盆腔放疗骨髓抑制与放疗方式和髂骨V30有关。

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