糖皮质激素联合环磷酰胺治疗原发性膜性肾病的疗效分析

张苏丽，胡 峰，张 贺，陈 洁，马文玲，杜 莉

膜性肾病是中老年患者原发性肾病综合征最常见的病理类型，临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症，合并感染、栓塞、营养不良及急性肾损伤的患者，预后及药物治疗效果差［1］。原发性膜性肾病 （primary membranous nephropathy，PMN）发病率占我国原发性肾小球肾炎的9.89%［2］，其发病高峰年龄为40～50岁，男女比例约为2∶1，并且有1/3患者可自发缓解。但近几年研究发现，20%～40%PMN患者会进行性加重，并逐渐进入终末期肾病。在疾病进展的后期，对大分子的滤过能力逐渐降低，导致机体内血清白蛋白水平的降低，出现非选择性蛋白尿、肾病综合征等表现，疾病进一步进展可累及肾间质及肾小管，最终导致肾衰竭［3］。当患者病情发展到肾衰竭时，传统的降尿蛋白的治疗方案往往达不到理想的效果，因此选择毒性低、疗效好的治疗方案，积极寻找影响PMN患者疾病进展的危险因素是当务之急［4］。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准 2007年1月—2016年12月解放军第150中心医院及青岛市市立医院肾脏科确诊的原发性膜性肾病（PMN）患者190例列入研究对象。纳入病例需符合：（1）病理诊断为IMN，肾组织标本光镜下肾小球数≥8～10个/片，无袢坏死及新月体，肾小球硬化比例＜10%；（2）符合肾病综合征标准：①24 h尿蛋白定量＞3.5 g；②血浆白蛋白＜30 g/L；③水肿；④高脂血症；（3）同时接受糖皮质激素联合静脉环磷酰胺治疗；（4）随访时间≥6个月，或达到随访终点。排除红斑狼疮、紫癜、肿瘤、糖尿病及合并其他肾疾病患者，包括失访、数据严重缺乏或因不良反应等不能坚持治疗退出者。

1.1.2 肾组织病理检查 肾组织按照标准流程进行光镜、免疫荧光和电镜检查，肾病理改变及评分由一名病理医师独立完成。正常肾小球定义为：无血管炎性病变或球性硬化，可伴缺血导致的轻微病变或少量炎症细胞浸润。球性硬化：硬化性病变占单个肾小球面积＞80%。肾小管间质慢性病变采用半定量评分，根据肾小管间质累及范围分为轻度（＜25%，计 1分）、中度（25%～50%，计 2分）和重度（＞50%，计 3分）。

1.2 临床指标及疗效判断

1.2.1 临床指标 尿量、血压、尿沉渣红细胞计数、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白定量、尿蛋白电泳、血常规、CRP、血清肌酐（Scr）、血清白蛋白、血清胆固醇、血糖及D-二聚体。

1.2.2 肾病理观察指标 肾组织IgG沉积强度、肾小管间质慢性病变评分（CTI）。

1.3 治疗方案及疗效判定

1.3.1 治疗方案 入选患者均严格按照要求休息，有效控制水、盐摄入，应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗方案。口服糖皮质激素0.6 mg/kg·d，同时给予环磷酰胺静脉注射1次/月，一次性给予，剂量为16～18 mg/kg，连续治疗 4～9 个月，辅以抗凝、ACEI/ARB、他汀类及其他药物治疗。4个月后，有效者继续治疗6～9个月。治疗4个月后，疗效差，且药物不良反应大，则停止此治疗方案。

1.3.2 疗效判断 以治疗4个月后，患者尿蛋白定量≤1.0 g/24 h或者是转阴，血浆中白蛋白≥35 g/L，肾功能较为稳定，为完全缓解；患者尿蛋白定量＜3.0g/24 h或者下降幅度超过50%，血浆中白蛋白超过33 g/L，且患者肾功能基本稳定，为部分缓解；患者指标未达到上述要求，或血肌酐上升＞50%，为无效。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，均数比较采用t检验；计数资料百分率以%表示，P＜0.05表示差异有统计学意义；多因素分析采用logistic回归分析，检验水准双侧α=0.05。

2 结果

2.1 临床观察指标比较 190例原发性膜性肾病患者中，男115例，女75例；中位年龄46岁，中位肾病程为3.6个月；比较两组基线值无明显差异。190例患者中，治疗完全缓解81例（42.63%），部分缓解 55例（28.95%），无效 54例（28.42%），总有效率为71.58%。治疗后患者的收缩压、血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞、混合型蛋白尿、免疫复合物（主要指IgG）沉积强度、CTI评分与治疗前相比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而患者的舒张压、血白细胞、血肌酐比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗原发性膜性肾病，190例患者无1例出现肌酐及尿素氮异常升高。

2.2 影响原发性膜性肾病预后的多因素Logistic分析 男性、高血压、免疫复合物沉积程度重、小管间质慢性病变评分（CTI）高（P＜0.05）是影响激素联合治疗PMN效果的危险因素。见表1。

表1 190例原发性膜性肾病患者预后影响多因素Logistic分析

3 讨论

膜性肾病的治疗以抑制炎症及免疫反应为主，辅以减少尿蛋白、利尿消肿及合理膳食等治疗。常用药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等。笔者研究发现，糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗是较为理想的治疗方法，缓解率高，不良反应少，疗效优于糖皮质激素联合环孢素，可有效改善患者预后。

糖皮质激素可减轻炎症渗出、稳定溶酶体膜、减少纤维蛋白沉着、降低毛细血管通透性、减少尿蛋白。此外，糖皮质激素还能抑制炎症增生、降低成纤维细胞活性、改善组织修复。有研究指出，对糖皮质激素敏感度低的患者，大剂量应用的同时，尿蛋白控制不佳，会出现持续肾功能损伤，最终导致肾衰竭，因此单用激素效果不佳。而环磷酰胺作为细胞周期非特异性药物，具有较强的免疫抑制功效，通过对细胞增殖进行抑制，对抗原敏感性小淋巴细胞进行非特异性杀伤，制约其转化为免疫母细胞，而发挥药理作用。同时环磷酰胺是双功能烷化剂的一种，可交叉联结DNA，有效抑制DNA的合成。环磷酰胺显著的免疫抑制作用，与激素联合能有效降低患者的尿蛋白，使肾功能保持稳定的状态［4］。

该研究通过多因素Logistic分析显示，高血压是影响PMN患者预后的危险因素之一；另外，原发性膜性肾病患者中，免疫复合物沉积程度重、肾小管间质慢性病变评分（CTI）高是影响治疗效果的危险因素。这些都提示临床上应综合考虑这些危险因素，早期应给予临床干预并预测可能的疗效及预后，避免药物不良反应，制定更为合理的治疗方案，更好地改善患者预后。

［1］曹慧敏，赵冰峰.低分子肝素联合激素、环磷酰胺治疗难治性肾病综合征临床效果评价［J］. 中国现代医药杂志，2014，16（11）：48-50.

［2］ LI lS，LIU ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China：analysis based on 13539 renal biopsies［J］.Kidney Int，2004，66（3）：920-923.

［3］蔡青.环磷酰胺联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床疗效分析［J］. 临床医学工程，2014，22（11）：1445-1446.

［4］于大川.环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性膜性肾病患者的效果观察［J］. 中国民康医学，2016，28（13）：44-45.

［2017-08-31收稿，2017-09-28修回］