急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块与Hcy、hs-CRP的相关关系

黄惠英，谢孟桥，唐凌雯，胡 佳

急性脑梗死 （acute cerebral infarction，ACI）是神经内科的常见病、多发病，该疾病具有非常高的致残率和复发率，但是如果能积极控制其危险因素，就可以显著改善其预后和减少复发。许多研究表明，不稳定的颈动脉粥样硬化斑块形成是导致急性脑梗死发生的主要因素之一［1］。研究发现，ACI患者中血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反应蛋白 （high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）可以在一定程度上反映急性脑梗死患者与颈动脉粥样硬化斑块的关系［2］。 既往研究［3，4］表明，血清中Hcy和hs-CRP是血管的炎症的标记物，它们水平的升高是影响动脉粥样硬化斑块形成的重要因素，它参与了动脉粥样硬化斑块的形成、甚至发展为斑块破裂或血栓形成的全部过程。但是，目前关于急性脑梗死患者中 Hcy、hs-CRP和颈动脉粥样硬化斑块的关系还缺乏足够的报道。

为了更进一步的明确血清中Hcy、hs-CRP的水平与ACI患者的颈动脉粥样硬化斑块之间的关系，笔者对血清中Hcy、hs-CRP的水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块之间的相关性进行了一系列的研究与分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择笔者所在医院神经内科2015年1月—2016年12月期间住院的ACI患者125例作为ACI组，此125例均为首次发病，所有患者均进行CT或者MRI影像检查，并诊断为ACI，发病病程少于1周，诊断标准符合全国第四届脑血管学术会议急性脑梗死的诊断标准。同时，选取60例在该院体检中心进行体检的健康体检者作为健康对照组。入组标准：（1）既往无脑血管疾病史；（2）发病1周内入院；（3）入院前1个月未使用影响Hcy、hs-CRP的药物治疗；（4）既往无神经系统病史。排除标准：（1）复发性脑梗死者；（2）心源性脑梗死者；（3）伴自身免疫性疾病者；（4）伴血液系统疾病者；（5）伴有肝、肾等重要脏器病变者；（6）此次发病前3个月内有服用免疫抑制药或者糖皮质激素者。

ACI组根据颈动脉彩色多普勒超声检测结果分为ACI-A组：急性脑梗死无斑块组25例，其中男14 例，女 11 例；年龄 41～68 岁，平均（56.51±6.93）岁；体质量指数（23.12±2.64） kg/m2。 ACI-B 组：急性脑梗死稳定斑块组32例，男17例，女15例；年龄 39～67 岁，平均（56.59±7.35）岁；体质量指数（24．53±2.59） kg/m2。 ACI-C 组：脑梗死不稳定斑块组 68例，男 35例，女 33例；年龄 42～70岁，平均（57.31±6.26）岁；体质量指数（22．83±3.52）kg/m2。 J组：健康对照组60例，男33例，女27例；年龄48～71 岁 ，平 均（58.15±6.77）岁；体 重指数 （23.19±1.97）kg/m2，经头颅CT 或（和）MRI检查无梗死者，无神经系统的症状和体征。ACI组、健康对照组两组间的性别、年龄以及体重指数等一般基线资料的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方 法

1.2.1 颈动脉彩色多普勒超声检查 （1）检查设备。颈动脉彩色多普勒超声检查仪器为IU22彩色多普勒超声血管显像仪，由美国飞利浦公司生产，有4个线性探头，其探头频率为7～12 MHz之间。（2）检查方法。被检查者充分暴露颈部，采取头后仰卧位，将头转向被检查者的对侧，大约45°，检查者使用探头分别检查被检查者两侧颈总动脉的起始部、主干、分叉部，观察颈动脉血管的粥样硬化情况、血管形态、血管内膜有无增厚，同时判断颈动脉有无斑块形成，以及斑块的形态、位置、性质、大小、颈动脉狭窄范围和程度。（3）斑块及性质判断标准。颈动脉斑块形成的判断标准：颈动脉内中膜的厚度≥1.2 mm，同时颈动脉的局部有增厚、隆起，并向管腔内突起；颈动脉斑块的性质分类：根据斑块的回声、形态特点，将斑块分为4种类型：硬斑、扁平斑、溃疡斑和软斑。其中不稳定斑块软斑、溃疡斑，稳定性斑块为硬斑、扁平斑［5］。

1.2.2 Hcy及hs-CRP等的测定 ACI组患者在入院后第2天清晨抽取空腹静脉血，健康对照组在清晨体检时抽取空腹肘静脉血。将抽取的血液送检验科检测血脂（总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等）、血糖、Hcy、hs-CRP 等指标。

1.3 观察指标 分析ACI组（包括ACI-A、ACI-B、ACI-C三组）与 J组（健康对照组）的 Hcy、hs-CRP水平；比较并分析四组的Hcy、hs-CRP的表达水平与ACI患者颈动脉粥样硬化斑块形成以及不稳定性等之间的关系。

1.4 统计学分析 应用SPSS 23.0统计学软件进行数据的统计学分析，对正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，对非正态分布的变量资料经对数转换为正态化后再进行分析。计量资料两均数比较用t检验，多组均数比较采用方差分析，计数资料均数间的比较采用卡方检验，双变量相关分析中，计量资料用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACI-A、ACI-B、ACI-C 与 J组之间 Hcy水平比较 见表1。

表1 ACI-A、ACI-B、ACI-C与J组之间Hcy水平分析

2.2 ACI-A、ACI-B、ACI-C 与 J组之间 hs-CRP水平比较 见表2。

表2 ACI-A、ACI-B、ACI-C与J组之间hs-CRP水平分析

2.3 ACI-A、ACI-B、ACI-C与J组之间基本情况分析 见表3。

表3 ACI-A、ACI-B、ACI-C与J组之间基本情况的分析（例）

2.4 各组Hcy水平比较 J组Hcy为 （10.89±1.13） μmol/L，ACI-A 组 Hcy为（19.25±1.46）μmol/L，ACI-B 组 HCY 为 （25.72±1.93） μmol／L，ACI-C组 Hcy为（30.36±2.42）μmol/L，各组 Hcy的水平差异有统计学意义（P＜0.05），其中J组Hcy水平在4组中最低 （P＜0.05），ACI-C组 Hcy水平最高 （P＜0.05）。

2.5 各组hs-CRP水平比较 J组hs-CRP为（3.71±0.29） mg/L，ACI-A 组 hs-CRP 为 （21.25±1.37）mg/L，ACI-B 组 hs-CRP 为 （27.23±1.95）mg/L，ACI-C 组 hs-CRP 为（32.4±2.68） mg/L，各组 hs-CRP水平差异有统计学意义 （P＜0.05），其中J组Hs-CRP水平在 4组中最低 （P＜0.05），ACI-C 组Hs-CRP 水平最高（P＜0.05）。

2.6 Logistic回归分析 结果显示，Hcy、hs-CRP是发生颈动脉粥样硬化的危险因素（OR=1.131，95%CI 1.21～1.84；OR=2.609，95%CI 1.73～4.47）。 线性相关分析表明：Hcy水平和hs-CRP水平无明显相关性（r=0.05，P＞0.05）。

血清的Hcy、hs-CRP的水平可能反映：ACI患者中颈动脉粥样硬化斑块的不稳定程度以及炎症程度；其中Hcy、hs-CRP水平越高，斑块越不稳定，炎症程度越高，且Hcy的水平与hs-CRP水平变化相独立。

3 讨论

脑卒中事件的发生具有预后差、突发性、致残率高等特点。许多研究表明，颈动脉粥样硬化在临床上发病比较普遍，是造成脑梗死的主要危险因素之一。因此，尽可能发现危险因素，并在脑梗死的早期采取合适的干预措施十分重要。脑梗死的发生与颈动脉粥样硬化斑块的形成，特别是斑块的稳定性具有紧密的关系，约有68%的脑梗死患者有颈动脉粥样硬化斑块［6］。既往研究［7］表明，在破裂斑块中含免疫和炎症反应细胞比在稳定斑块中多，在动脉粥样硬化斑块的形成和发展过程中，免疫、炎症反应起着十分重要的作用。研究表明［7］，血清中一些炎性因子的水平，可以一定程度上反应动脉粥样硬化斑块的稳定性，并进一步评估发生脑梗死的风险。

近年来研究发现［8］，多种炎症因子独立于传统的危险因素，参与了脑梗死发展变化，加重了脑组织的缺血性损伤，可为未来的脑血管事件提供有价值的预测信息［9］。 目前研究显示，Hcy、hs-CRP 是导致缺血性脑血管病的危险因素，且其浓度与缺血性脑血管病的发生呈正相关性，临床可作为缺血性脑血管病发生和发展的监测指标［10］。

Hcy主要作用为参与甲基化途径、转硫化途径的代谢途径，是一种含巯基的非必需氨基酸［11］。血清Hcy可以直接或者间接地导致血管内皮细胞的损伤、促进血管平滑肌细胞的增殖、增强血小板的功能、促进血栓形成。在分析颈动脉粥样硬化、脑梗死与血清Hcy水平的一系列的相关性研究中发现，无脑梗死对照组中Hcy的水平明显低于脑梗死患者组，且血清Hcy与患者动脉粥样硬化及斑块的形成相关，是脑梗死发生的独立危险因素之一［3，12］。血清中Hcy及其代谢产物可以促进血栓素产生，继而激活凝血因子的活性，促进血小板的聚集，并诱发血栓；而且，活化的Hcy可以直接与LDL相结合，形成复合体，继而被巨噬细胞吞噬，导致血管壁脂肪的堆积。随着Hcy水平的升高，炎症反应也会进一步地加重，合并不稳定的斑块者可能会出现斑块破裂，并且堵塞血管，危害将更加严重。在这些因素的综合作用下，高水平的Hcy可促进动脉粥样硬化的发生，从而引发急性脑梗死。

该研究结果显示，健康对照组Hcy为（10.89±1.13）μmol/L，急性脑梗死颈动脉无斑块组Hcy为（19.25±1.46）μmol/L，急性脑梗死颈动脉稳定斑块组 Hcy 为（25.72±1.93） μmol／L，急性脑梗死颈动脉不稳定斑块组 Hcy为（30.36±2.42）μmol/L，急性脑梗死颈动脉稳定斑块组及不稳定斑块组Hcy水平均高于急性脑梗死颈动脉无斑块组及同期体检人群，也高于文献报道的 15.5 μmol/L［13］。 该研究显示，急性脑梗死组患者的血清Hcy水平明显高于健康对照组，而且急性脑梗死不稳定斑块组的血清Hcy水平明显高于急性脑梗死稳定斑块组，急性脑梗死稳定斑块组的血清Hcy水平明显高于急性脑梗死无斑块组，这一系列的研究结果表明，缺血性脑血管病的发生与高Hcy血症密切相关；因此，采取有效的措施降低血清Hcy的水平，将可能延缓甚至逆转颈动脉粥样硬化的进展，预防脑梗死的发生，这与既往的研究结果比较一致［3］。

Hs-CRP的含量可以反映动脉粥样硬化斑块内炎症反应的强度，是人类机体的特异性炎症反应的敏感性标志物之一，是人类血清中的非抗体性蛋白质［14］。 国内外的一些研究表明［8］，近几年，越来越多的研究表明，脑梗死主要发病机制之一是炎症反应，急性脑梗死患者的血清hs-CRP水平能够更好地反映脑组织缺血梗死后的急性炎症反应的强度。血清hs-CRP，通常在正常情况下的血清中含量极低，当在机体受创伤或导致组织损伤的情况下，通过白细胞介素-6调控，能够达到正常生理浓度几百倍以上，也能够由组织结构功能与炎症反应的恢复，其浓度亦随之恢复正常［15］。 研究表明［16］，血清hs-CRP的水平升高将提高短暂性脑缺血发作、卒中复发、心绞痛等心脑血管事件的发生率。hs-CRP指标含量的上升能够促进炎性因子的释放，是急性炎症进展中最具有代表性的时相蛋白因子之一，能激活补体途径，同时引起动脉粥样硬化的损伤发生。使用药物和行为干预，降低血清hs-CRP的水平，可减少缺血性脑卒中的进展和复发。近年来在血清的hs-CRP水平预测动脉粥样硬化斑块的研究方面，结果却不尽相同。 比如，在 Halvorsen等［17］的研究中，对534例存在颈部动脉粥样硬化斑块的患者进行了一系列研究，发现血清hs-CRP的水平与颈动脉粥样硬化斑块的存在并无明显的相关性。但是，有研究［18］显示，血清高水平的hs-CRP可以在一定程度上预测颈动脉斑块的存在。Joshi等［19］研究发现，血清中的hs-CRP是动脉粥样硬化病变、预测缺血性脑梗死发生的一种非特异性指标。

该文研究结果显示，健康对照组hs-CRP为（3.71±0.29）mg/L，急性脑梗死颈动脉无斑块组hs-CRP 为（21.25±1.37）mg/L，急性脑梗死颈动脉稳定斑块组 hs-CRP 为（27.23±1.95）mg/L，急性脑梗死颈动脉不稳定斑块组hs-CRP为（32.4±2.68）mg/L，急性脑梗死不稳定斑块组及稳定斑块组血清中hs-CRP水平均高于无斑块组及同期的体检人群。本文研究结果显示，脑梗死患者血清中hs-CRP的平均水平增高，且与斑块的稳定性密切相关，提示血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化斑块的不稳定性呈正相关性，是不稳定斑块形成的危险因素之一，与国内外研究［18］结果一致。

该研究的结果表明，在急性脑梗死的患者中，血清的Hcy水平与hs-CRP的水平无明确相关性（r=0.05，P＞0.05）。 此次的临床试验结果表明，血清Hcy水平的增高与脑梗死发生的危险性相关，并且独立于血清hs-CRP水平的表达。该研究结果也显示，早期检测血清 Hcy、hs-CRP的水平，对于预防颈动脉粥样硬化、急性脑梗死具有重要的意义。血清Hcy、hs-CRP是发生颈动脉粥样硬化、急性脑梗死的有效预测因子之一。

综上所述，在急性脑梗死患者中多数患者伴有颈动脉粥样硬化斑块形成，普遍存在不同程度的炎症反应。测定Hcy、hs-CRP在血清中的表达水平有助于评估病情，血清中Hcy、hs-CRP的表达水平与急性脑梗死患者的动脉粥样硬化斑块的稳定性存在密切的关系，可以作为临床监测的指标，具有重要的临床价值。血清中Hcy、hs-CRP可能参与了急性脑梗死患者的颈动脉粥样硬化斑块的形成和发展过程，与颈动脉粥样硬化斑块的产生有密切的关系，通过抗感染治疗降低血清中Hcy、hs-CRP的水平，可能有利于预防颈动脉粥样硬化斑块的形成，控制颈动脉粥样硬化的进展，稳定斑块，减低脑梗死的发生率。

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［2017－08－08 收稿，2017－09－04 修回］