地氟烷吸入麻醉对老年肥胖患者术后认知功能障碍的影响

何后仲，闫芳然

肥胖是世界上绝大多数国家的重要公共卫生问题，也是许多中老年人慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤的常见危险因素［1，2］。术后认知功能障碍 （postoperative cognitive dysfunction，POCD）是术前无精神障碍的患者，术后出现精神错乱、人格改变及记忆障碍等中枢神经系统并发症，持续数周或数月甚至持久存在［3］。研究表明，肥胖也与术后认知功能改变有关，可增加患者发生POCD的风险［4］。地氟烷的血/气分配系数比其他常用的吸入麻醉药要低，麻醉诱导和苏醒更快，麻醉深度也易调控。但有研究提出，地氟烷比七氟烷对术后认知功能恢复的影响更小［5］。目前地氟烷对老年肥胖患者术后认知功能改变的研究尚未见报道。本研究拟选择行腔镜下腹部手术的老年肥胖患者，随机分为地氟烷吸入麻醉组和丙泊酚联合瑞芬太尼靶控输注组，比较两组患者的术后认知功能和POCD发生率，探讨地氟烷对老年肥胖患者POCD的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性随机对照研究方法，选择笔者所在医院2017年1月—2017年6月择期行腔镜下腹部手术的老年肥胖患者。纳入标准：年龄≥65周岁；ASA Ⅰ～Ⅱ级，心功能Ⅰ～Ⅱ级；体质量指数（BMI）＞30 kg/m2；行全麻腹腔下腹部手术。排除标准：年龄＜65岁；术前有精神障碍或相关神经精神病史者；合并严重器质性疾病或脏器功能障碍患者。剔除标准：未严格接受神经心理学检验或研究期间失访者。该研究经医院医学伦理委员会批准，所有治疗和检测均获得患者及其家属的知情同意。

1.2 试验分组及麻醉方法 将入选的患者随机分为对照组和观察组，每组30例患者。对照组采取丙泊酚联合瑞芬太尼靶控输注麻醉，观察组则采用地氟烷吸入麻醉，各组患者术前不使用麻醉前用药，入室后常规检测无创动脉血压、血氧饱和度和心电图，开放外周静脉通道并行桡动脉和中心静脉穿刺置管。麻醉诱导均采用相同的方法：0.10～0.15 mg/kg咪达唑仑、2.0～5.0 μg/kg 瑞芬太尼、2.0 mg/kg 丙泊酚和0.6 mg/kg罗库溴铵静脉滴注，行气管插管，机械通气潮气量设置为8.0～10.0 ml/kg，维持呼气末二氧化碳分压为 35～45 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。对照组患者靶控输注入丙泊酚（血浆靶浓度维持为3.0～4.0 μg/ml）和瑞芬太尼（血浆靶浓度维持为 5.0～6.0 ng/ml），观察组吸入1～3 MAC的地氟烷，维持麻醉深度BIS值在40～60，所有患者均同时恒速输注罗库溴铵 5.0～6.0 μg/kg·min。 根据实际情况调整补液速度，术前30 min停用罗库溴铵，缝皮时停用地氟烷、丙泊酚和瑞芬太尼，术后送入麻醉术后恢复室复苏拔管。

1.3 监测指标

1.3.1 各组患者围术期情况比较 记录患者平均动脉压、心率、手术时间、麻醉时间、麻醉深度（平均脑电双频指数BIS）、输液量、出血量、尿量和输血例数。

1.3.2 神经心理检测 术前2～3 d及术后1～7 d进行简易精神状态测验评分（MMSE）和蒙特利尔认知评定量表评定功能（MoCA）［6］。

1.3.3 血清S100β蛋白及炎症因子表达 酶联免疫吸附试验检测血清S100β蛋白及炎症因子IL1β和IL-6水平，具体方法按照酶联免疫吸附试验试剂盒说明书操作。

1.3.4 POCD及不良反应的发生率 记录各组患者POCD和不良反应如术后恶心呕吐、呛咳、躁动、苏醒延迟等的发生率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，对计量资料先进行正态分布性检验，符合正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，方差齐组间比较则采用独立样本t检验，不齐则采用Mann-Whitney U检验；不符合正态分布的以中位数［四分位间距］（M［Qs，Qt］），组间比较用非参数检验。计数资料用例数（n）表示，组间比较采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者术前和围术期情况比较 两组患者年龄、性别、体质量指数、ASA分级、病程和手术类型差异均无统计学意义（P＞0.05）；围术期手术时间、麻醉时间、平均BIS值、心率、总输液量、总尿量、失血量和输血例数差异均无统计学意义（P＞0.05），提示各组患者资料无统计学差异，具有可比性。见表1。

2.2 各组患者术后认知功能变化 两组患者术后1 d MMSE评分均较术前基础值和术后7 d明显降低（P＜0.05），而术后7 d和术前MMSE评分差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者术后1 d MoCA评分均较术前基础值和术后7 d明显降低 （P＜0.05），观察组患者术后1 d和术后7 d MoCA评分较术前MMSE评分明显降低（P＜0.05），但术后 1 d和术后7 d MoCA评分差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，观察组术后1 d MMSE和MoCA评分明显增加（P＜0.05），其余各时间点差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表1 两组患者术前和围术期情况比较［n（%）］

表2 各组患者术后认知功能变化（x±s）

2.3 各组患者血清S100β蛋白及术后第1天炎症因子表达 与术前比较，对照组术后1 d和术后3 d S100β蛋白浓度明显增高（P＜0.05）；观察组术后1 d和术后3 d S100β蛋白浓度和术前差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者术后1 d S100β蛋白浓度明显较观察组升高（P＜0.05）。与术前比较，两组患者术后1 d和术后3 d炎症因子IL-1β、IL-6浓度明显增高（P＜0.05），且术后1 d的炎症因子浓度高于术后3 d（P＜0.05）。对照组患者术后1 d和术后3 d炎症因子IL-1β、IL-6浓度均较观察组明显增高（P＜0.05）。 见表 3、4。

表3 各组患者S100β蛋白表达（x±s）

表4 各组患者炎症因子IL-1β和IL-6表达比较（x±s）

2.4 各组患者各组患者POCD和不良反应发生率比较 两组患者POCD、恶心呕吐、呛咳、躁动和苏醒延迟发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 各组患者POCD和不良反应发生率比较

3 讨论

该研究发现，两组患者术后1 d MMSE评分和MoCA评分均较术前和术后7 d明显降低；地氟烷组患者术后7 d MoCA评分较术前明显降低，但术后1 d和术后7 d MoCA评分差异无统计学意义。与丙泊酚组比较，地氟烷组患者术后1 d MMSE和MoCA评分明显增加。神经胶质细胞受损时，S100β蛋白释放至细胞外间隙，透过血脑屏障进入脑脊液和血液，在一定程度上反映脑损伤的程度［7，8］。 丙泊酚组患者术后1 d和术后3 d S100β蛋白浓度较术前明显增高，但地氟烷组术后1 d和术后3 d S100β蛋白浓度和术前差异无统计学意义，同时丙泊酚组患者术后1 d S100β蛋白浓度明显较地氟烷组升高，提示地氟烷组患者脑损伤和认知功能下降程度较轻。

术后认知功能改变可能与手术和麻醉激活的外周及中枢炎症反应有关，炎症因子释放损害神经细胞，引起广泛神经退行性变［9-11］。有报道称手术应激反应，激活海马区神经胶质细胞而释放大量的炎症因子如TNF-α和IL-6，导致的认知功能损害［12］。该研究发现术后1 d和3 d外周血炎症因子IL-1β、IL-6浓度较术前增高，但术后3 d患者血清炎症因子IL-1β、IL-6表达较术后1d降低。丙泊酚组患者术后1 d和术后3 d炎症因子IL-1β、IL-6浓度均较地氟烷组明显增高，提示地氟烷组患者炎症反应低于丙泊酚组。

老年肥胖患者采用地氟烷麻醉后血清S100β蛋白及炎症因子IL-1β、IL-6浓度均较丙泊酚降低，但两组间POCD的发生率并无差异，可能与样本量小有关。肥胖是影响认知功能的重要因素，并增加罹患 POCD 的风险［4］。 Benito-León 等［13］表明认知功能的测评得分下降与BMI升高密切相关。Gunstad等［14］发现需要减肥手术的肥胖患者存在认知功能损害，但患者在术后12周认知功能得到提升，而对照组患者的认知功能继续下降，提示使用手术使得脂肪分布和体质量恢复正常，有利于改善认知功能。

地氟烷的麻醉机制是拮抗烟碱型乙酰胆碱受体及兴奋γ-氨基丁酸和甘氨酸受体，阻断突触后胆碱能神经元的突出传递，以增强海马突触表达的抑制时间［15］。丙泊酚则是增强氨酪酸受体功能的静脉麻醉药,抑制海马突触的表达［16］。两者均干扰神经元及突触发育内环境，诱导神经毒性作用，导致大脑神经细胞凋亡和突触可塑性降低，最终造成认知功能损害［17，18］。故地氟烷和丙泊酚均抑制中枢胆碱能系统功能，影响患者学习和记忆功能，出现术后认知功能减退，但地氟烷的影响相对较小。

综上所述，丙泊酚较地氟烷对老年肥胖患者术后认知功能的影响大，但两组患者POCD的发生风险无明显差异，仍需进一步的大样本临床观察试验。

［1］ PISCHON T，NoTHLINGS U，BOEING H.Obesity and cancer［J］.Proceedings of the Nutrition Society，2008，67（2）：128-145.

［2］ HASLAM DW，JAMES WP.Obesity［J］.Lancet，2005，366（9492）：1197-1209.

［3］曾涛，温剑虎.术后认知功能障碍［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2005，14（11）：1055-1056.

［4］ FEINKOHL I，WINTERER G，PISCHON T.Obesity and postoperative cognitive dysfunction：a systematic review and metaanalysis［J］.Diabetes/metabolism Research ＆ Reviews，2016，32（6）：643-651.

［5］周思宇.地氟烷与七氟烷对老年患者术后认知功能影响的比较［D］. 长春：吉林大学，2015.

［6］ EGAWA J，INOUE S，NISHIWADA T，et al.Effects of anesthetics on early postoperative cognitive outcome and intraoperative cerebral oxygen balance in patients undergoing lung surgery：a randomized clinical trial［J］.Canadian Journal of Anesthesia/Journal Canadien Danesthésie，2016，63（10）：1-9.

［7］ HE X，WEN LJ，CUI C，et al.The significance of S100β protein on postoperative cognitive dysfunction in patients who underwent single valve replacement surgery under general anesthesia［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017（9）：2192-2198.

［8］ LI YC，XI CH，AN YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100β concentrations-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients［J］.Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2012，56（5）：595-600.

［9］ FORSBERG A，CERVENKA S，JONSSON FAGERLUND M，et al.The immune response of the human brain to abdominal surgery［J］.Annals of neurology，2017，81（4）：572-582.

［10］ CIBELLI M，FIDALGO AR，TERRANDO N，et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction［J］.Annals of neurology，2010，68（3）：360-368.

［11］ CIBELLI M.The role of inflammation in post-operative cognitive dysfunction［J］.Annals of Neurology，2010，68（3）：360-368.

［12］赵宇鹏，王清秀.术后认知功能障碍的研究进展［J］.同济大学学报（医学版），2014，35（5）：119-123.

［13］ BENITO-LEóN J，MITCHELL AJ，HERNáNDEZ-GALLEGO J，et al.Obesity and impaired cognitive functioning in the elderly：a population-based cross-sectional study（NEDICES）［J］.European Journal of Neurology，2013，20（6）：899-e77.

［14］ GUNSTAD J，STRAIN G，DEVLIN MJ，et al.Improved memory function 12 weeks after bariatric surgery［J］.Surg Obes Relat Dis，2011，7（4）：465-472.

［15］ YASUDA N，LOCKHART SH，EgER EI 2ND，et al.Percutaneous loss of desflurane，isoflurane，and halothane in humans［J］.Anesthesiology，1991，74（3）：489-498.

［16］ VANLERSBERGHE C，CAMU F.Propofol［J］.Handbook of Experimental Pharmacology，2008，20（182）：227-52.

［17］ WANG YT，HUANG CC，LIN YS，et al.Conditional deletion of Eps8 reduces hippocampal synaptic plasticity and impairs cognitive function［J］.Neuropharmacology，2017，112（Pt A）：113-123.

［18］ GOMEZ AM，FROEMKE RC，BURDEN SJ.Synaptic plasticity and cognitive function are disrupted in the absence of Lrp4［J］.E Life Sciences，2014，3：e04287.

［2017－10－23 收稿，2017－11－21 修回］