血清同型半胱氨酸 胱抑素 维生素B6及炎症因子在糖尿病肾脏病中的临床意义

　　　　

糖尿病是一种高发病率疾病，糖尿病患者约占我国总成年人口的1/10[1]。糖尿病肾脏病 (diabetic kidney disease,DKD) 是各种糖尿病微血管并发症之一，也是患者的主要死亡原因之一，严重影响患者生活质量、生存时间。目前，DKD尚无明确有效的治疗措施，故提倡早发现、早治疗，以预防为主。24 h尿白蛋白排泄率(urinary albamin excretion,UAE)为DKD分期诊断标准[2]，联合其他早期检测可提高DKD诊断率。本研究收集2015年3月至2016年1月皖北煤电集团总医院内分泌科及肾内科80例2型糖尿病患者资料，旨在分析患者血清胱抑素C (cystatin C,Cys-C)、维生素B6 (Vitamin B6,Vit B6)、白细胞介素6 (interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、同型半胱氨酸 (homocysteine,Hcy) 的变化情况及其与DKD的相关性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2015年3月至2016年1月皖北煤电集团总医院内分泌科及肾内科住院的2型糖尿病患者80例，女性26例，男性54例，年龄23～83岁，平均(58.35 ± 13.22)岁。根据24 h UAE分为两组，患者24 h UAE<30 mg为非DKD组(19例)，24 h UAE≥30 mg为DKD组(61例)。排除标准：①严重创伤或肿瘤；②风湿瓣膜性心脏病；③严重或活动性感染性疾病；④近2周内使用过抗氧化、抗感染药物；⑤严重血液性疾病。

1.2方法收集患者空腹血,检测血尿素氮(serum urea nitrogen,SBUN)、血尿酸(serum uric acid,SUA)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、Cys-C、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1C,HbA1c)、Hcy、甘油三酯(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)，同时留取患者部分血清保存于-80℃冰箱，采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清Vit B6、IL-6、TNF-α水平。留取患者24 h尿以检验尿白蛋白含量。

2　结果

2.1两组患者临床资料比较DKD组患者SBUN 、SCr 、Cys-C、24 h尿白蛋白均高于非DKD组，差异有统计学意义 (P<0.05)，而两组其他指标差异无统计学意义(P> 0.05)。见表1。

表1两组患者临床资料比较

指标DKD组(n=61)非DKD组(n=19)t/χ2/Z值P值性别[例(%)]0．0100．922　　男性41(67．21)13(68．42)　　女性20(32．79)6(31．58)年龄(岁)59．11±14．2255．89±9．17-0．9270．357SBUN(mmol/L)6．20(5．25，8．65)5．70(4．80，6．70)-2．2790．023SUA(μmol/L)312．00(259．00，385．00)291．00(264．00，316．00)-1．1870．235SCr(μmol/L)79．00(61．00，106．00)62．00(52．00，71．00)-2．7480．006FPG(mmol/L)10．72±4．6611．05±3．960．2720．786HbA1c(%)9．09±2．208．95±1．42-0．3240．748Cys-C(mg/L)0．90(0．70，1．35)0．63(0．50，0．80)-3．5160．000TC(mmol/L)5．03±1．505．04±1．340．0200．984TG(mmol/L)1．44(1．07～2．05)1．63(1．20～2．00)-0．2660．790HDL-C(mmol/L)1．09(0．94，1．38)1．18(1．02，1．47)-1．3000．193LDL-C(mmol/L)3．41(2．59，3．95)3．51(2．13，4．14)-0．0450．96424h尿白蛋白(mg)202．50(51．21，1330．48)15．00(6．50，24．13)-6．5520．000VitB6(ng/L)1065．92(817．31，1414．79)1239．31(803．51，1817．10)-0．4640．643IL-6(ng/L)32．06(19．02，51．46)36．66(18．74，53．50)-0．4410．659TNF-α(ng/L)438．29(369．07，596．29)515．48(387．19，622．09)-0．6730．501Hcy(μmol/L)11．00(9．00，15．00)11．00(7．00，13．00)-1．1010．271

2.2Cys-C ROC曲线分析Cys-C的ROC曲线下面积为0.77， Cys-C对DKD有较好的诊断意义；当Cys-C取值0.84 mg/L时，其诊断灵敏度为57.38%，特异度为84.21%。见图1。

图1Cys-C诊断DKD的ROC曲线

2.3Spearman相关性分析DKD患者的SUA、24 h尿白蛋白与Cys-C水平均呈正相关性 (rs= 0.531、0.515,P<0.05)，其中SUA、Vit B6与Hcy也呈正相关关系 (rs=0.342、0.289,P<0.05)。见表2。

表261例DKD患者临床指标与血Cys-C、Hcy的相关性

指标Cys-CHcyrs值P值rs值P值SUA0．5310．0000．3420．007HbA1c-0．2390．064-0．0850．516TC0．1920．1380．0570．662TG-0．0900．491-0．1470．25824h尿白蛋白0．5150．0000．1950．133VitB6-0．0280．8290．2890．013IL-6-0．0300．818-0．0250．848TNF-α0．1740．1810．1800．166

2.4Hcy与Cys-C的线性回归分析以DKD患者的Cys-C水平为因变量，以Hcy水平为自变量做一元线性回归分析，结果显示Hcy，水平越高，Cys-C水平越高，两者呈正相关性 (P<0.05)。见表3。

表361例DKD患者Hcy与Cys-C水平的回归分析

应变量回归系数标准误标准化回归系数t值P值95%CI常数项0．400．17-2．3310．0230．06～0．74Hcy0．060．010．514．5670．0000．03～0．08

2.5DKD患者血清Cys-C水平多元线性回归分析以DKD患者Cys-C水平为因变量，以Cys-C相关因素(表2)为自变量进行多元线性回归分析，结果显示，SUA、24 h尿白蛋白分别与Cys-C水平呈正相关性(P<0.05)，是影响Cys-C水平的独立因素。见表4。

2.6DKD患者血清Hcy水平多元线性回归分析以DKD患者血清Hcy水平为因变量，以Hcy相关因素(表2)为自变量做多元线性回归分析，结果显示，SUA是DKD患者血清Hcy水平的独立影响因素(P<0.05)。见表5。

表461例DKD患者血清Cys-C水平多元线性回归分析

变量回归系数标准误标准化回归系数t值P值95%CI常数项0．320．25-1．2900．202-0．17～0．8124h尿白蛋白2．65×10-46．00×10-50．484．4220．0001．45×10-4～3．86×10-4SUA0．20×10-20．10×10-20．262．4390．0183．20×10-4～0．30×10-2

表561例DKD患者血清Hcy水平多元线性回归分析

变量回归系数标准误标准化回归系数t值P值95%CI常数项6．772．55-2．6590．0101．66～11．86SUA0．020．010．282．2000．0320．00～0．03

3　讨论

2型糖尿病患者一般经过5～10年的病程发展，可出现DKD等微循环并发症。在西方发达国家，DKD是终末期肾病首要发病原因，发展中国家终末期肾病患病率亦日益增加。其发病机制较为复杂，糖代谢紊乱、血流动力学异常是较明确的发病机制，亦有研究[3-4]认为，炎症机制影响DKD的进展。

Cys-c仅在肾小球中自由滤过，在肾小管中重吸收降解。研究[5-6]认为，Cys-C是反映肾小球滤过功能的较为敏感的内源性物质，是诊断早期DKD的敏感指标之一。本研究结果显示，Cys-C的曲线下面积为0.767，临界值为0.840，灵敏度为57.38%，特异度为84.21%，提示Cys-C对DKD有早期诊断预测作用，是DKD疾病进展的观察指标。Cys-C抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，半胱氨酸蛋白酶能降解Ⅰ～Ⅳ型胶原纤维，推测Cys-C在 DKD的进展中发挥一定作用，这需要更多研究证实。

高Hcy血症是血管性疾病的独立危险因素[7]。研究[8-9]显示，Hcy水平升高可能与DKD的发生和进展有关。高Hcy 血症患者中有2/3是由于B族维生素低下引起，所以补充Vit B6、Vit B12、叶酸可改善Hcy 代谢状况[10]。本研究结果显示，Hcy与Cys-C成正相关，提示Hcy水平升高可影响DKD病程进展; Spearman相关分析显示，Vit B6与Hcy具有相关性，可影响Hcy代谢途径，故应用Vit B6可通过降低高Hcy血症以改善DKD进展。

TNF-α、IL-6与UAE呈正相关性[3-4],亦有研究[11]认为，DKD患者尿蛋白水平与尿TNF-α成正相关，与血TNF-α水平无相关性。逯惠敏等[12]研究发现，2 型糖尿病患者与正常人血清IL-6 水平差异无显著性，IL-6水平与DKD分期无相关性。本研究结果显示， DKD与血清TNF-α、IL-6水平无相关性，但不排除TNF-α、IL-6 参与DKD局部微炎症反应。

SUA是嘌呤代谢的终产物，SUA沉积于肾髓质，由于巨噬细胞吞噬，引起炎症反应，导致肾间质病变。国内研究[13]认为SUA影响DKD预后，是DKD的独立危险因素。本研究结果亦显示SUA与DKD患者的Cys-c呈正相关性，提示SUA是DKD的独立危险因素。

不同程度的尿蛋白是DKD的临床表现，是肾小球损伤严重程度的指标，也是慢性肾脏病变持续进展的独立危险因素[14]，可加速肾小球损伤，同时亦可通过肾小管内吞作用等途径损伤肾小管[15]。本研究结果显示，DKD患者的24 h尿白蛋白与Cys-c呈正相关性，提示尿白蛋白是DKD发展的独立危险因素。

综上所述，Cys-c对DKD有诊断预测作用，是DKD进展的观察指标。尿蛋白、SUA、Hcy被证实是影响DKD发生发展的危险因素，Vit B6可能通过影响Hcy水平进而影响DKD进展。本研究未做尿液及肾脏局部TNF-α、IL-6水平检测，及其与DKD的相关性分析，还不能排除TNF-α、IL-6 参与DKD局部微炎症反应。目前，DKD尚无特效治疗方法，有效控制危险因素(尿蛋白、SUA、Hcy)可延缓DKD进程，补充Vit B6可间接保护肾脏。

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