重复经颅磁刺激对遗忘型轻度认知障碍的影响

温秀云　曹雪丽　邱国荣　窦祖林　陈尚杰　

(中山大学附属第三医院康复科，广东　广州　510630)

1深圳市宝安区人民医院康复科2蚌埠医学院第一附属医院康复科

轻度认知障碍(MCI)是介于正常老化和痴呆之间的一种临床状态，处于这种状态的个体存在超出其年龄所评价的记忆障碍，但仍能维持功能良好，达不到痴呆的诊断标准，其发病率为20.1%〔1〕。遗忘型轻度认知障碍(aMCI)是MCI最为常见的类型,其认知损害以短期的情景记忆受损为特征，包括词语性、视觉性情景记忆。aMCI转化成阿尔茨海默病(AD)的风险最高,每年有10%～17%的aMCI患者将转化为痴呆，而5～7年的转化率为50%～70%〔2〕。重复经颅磁刺激(rTMS)被广泛应用于神经病学、精神病学、康复医学及认知领域，本研究探讨rTMS治疗aMCI的有效性和安全性。

1　对象与方法

1.1研究对象受试者均来自2016年8月至2017年12月中山大学附属第三医院及深圳市宝安区人民医院康复科招募志愿者。纳入标准：①符合美国神经学会质量标准分会(QSSAAN)正式承认的MCI诊断标准；②以记忆障碍为主(aMCI)，其他认知领域保持相对完整，并有知情者证实，病人记忆障碍的病史≥3个月，右利手；③临床痴呆评分量表(CDR)记忆评分在0.5分，或总体衰退量表(GDS)2～3级；④无任何精神或神经病史，磁共振成像(mRI)发现除脑萎缩和深部白质少量T2WI高信号(最大直径<1 cm) 外，无其他异常改变；⑤年龄50～75岁；⑥缺血指数量表(HIS)得分≤4分；⑦汉密尔顿抑郁量表(HAMD)得分≤8分；⑧日常生活能力(ADL)保持正常。排除标准：①诊断为脑梗死或脑出血、脑外伤患者；②文化程度为文盲者；③过去6个月内确定为酒精或药物依赖者，体内植入或留有金属物品、安装电子装置如心脏起搏器、病情不稳定等不能配合检查患者；④合并患有严重心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神疾病及视听障碍者；⑤有严重幽闭恐惧症、拒绝签署知情同意书者。纳入的aMCI患者，按照计算机随机数字法随机分为治疗组(rTMS组)和对照组(rTMS假刺激)。

1.2方法

1.2.1rTMS干预过程(1)实验设备经颅磁刺激仪：采用CCY-IA 型高性能磁刺激仪，自带“8”字形线圈(直径70 mm)，输出频率1～100 Hz，线圈表面最大输出磁场强度为3.5T(武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司出品)。(2)操作步骤：①测量运动阈值：在治疗前用单脉冲磁刺激测定受试者静息态运动阈值(RMT)，按常规做法，以右手第一背侧骨间肌肉运动阈值为参考。线圈放置在左侧半球初级运动皮质进行刺激，运动阈值的确定以能在肌电图上记录到50 μV 的运动诱发电位(MEP)的最小刺激强度为准。②rTMS刺激参数设定：刺激部位为左前额叶背外侧脑区，频率10 Hz，刺激时间2 s，间歇期8 s，如此重复20次，共400个脉冲，需时200 s，刺激强度为80%RMT。每周rTMS治疗5次，间隔2 d(即除外周六日)，刺激强度80%RMT，共刺激4 w〔3〕。③对照组：仪器设备、刺激参数、刺激部位分别与rTMS干预组相同，但当定位完成后，实施刺激时线圈平面与大脑半球表面垂直，没有感生电流输出，不产生刺激。

1.2.2指标观察(1)评估时点：治疗前、治疗结束时及治疗结束后1个月。(2)观察指标①疗效指标：包括蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，从整体上评估患者视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向等8个认知域；Rivermead行为记忆能力测验(RBMT)，发现患者的日常记忆功能受损并监测患者记忆障碍的变化。②不良反应。

本研究共筛选病例79例，纳入有效病例45例，实际完成43例，脱落率为2%，其中治疗组脱落1例(患者因家中变故无法继续参加)；对照组刺激脱落1例(患者治疗5次后因觉疗效不佳而退出治疗)。两组治疗前年龄、性别、病程及文化程度MoCA、RBMT量表比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　两组患者一般资料比较

1.3统计学方法运用SPSS18.0软件，计量资料比较采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法。

2　结　果

2.1两组患者MoCA评分比较rTMS组治疗结束时及治疗结束后1个月，MoCA评分与治疗前比较均明显升高，且明显高于对照组(P<0.05)。对照组治疗结束时及治疗结束后1个月MoCA评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2两组患者RBMT评分比较rTMS组治疗结束时及治疗结束后1个月RBMT评分与治疗前比较明显升高，且明显高于与对照组(P<0.05)。对照组治疗结束时RBMT评分较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，在治疗后1个月，RBMT评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3不良反应处理本研究方案实施过程中，共3例患者出现轻微头痛，均发生在rTMS组，经与患者耐心交流并给予鼓励后，患者能继续接受治疗。

表2　两组患者MoCA评分比较分)

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

表3　两组患者RBMT评分比较分)

3　讨　论

Klimesch 等〔4〕发现rTMS 频率在自身脑电背景θ节律(4～8 Hz)以上时，可提高正常受试者的认知能力。尽管目前rTMS刺激参数尚无统一标准，治疗参数各异，大量的影像学研究证实背外侧前额叶皮质(dlPFC)是实施认知控制的重要脑区之一，而左侧dlPFC最重要的功能是记忆编码和维持注意力〔5，6〕。可知rTMS改善认知的刺激部位多选在左侧dlPFC，频率多为高频刺激。Manenti等〔7〕采用高频(20 Hz,90%MT)rTMS治疗记忆衰退老年患者，发现刺激患者左侧dlPFC较右侧dlPFC有优势。Guse等〔8〕系统评价研究发现高频rTMS刺激左侧dlPFC对aMCI工作记忆及短暂记忆有促进作用，并发现频率在10～15 Hz、强度为80%～110%MEP、10～15个连续序列之间更能获得显著的认知改善效果。本研究发现应用高频rTMS 刺激aMCI患者的左前额叶背外侧后，其认知和记忆功能均明显提高，与上述相关研究结果基本一致，本研究还发现治疗结束后rTMS的作用效果仍可持续一段时间。

1Ferman TJ,Smith GE,Kantarci K,etal.Nonamnestic mild cognitive impairment progresses to dementia with Lewy bodies〔J〕.Neurology,2013;81(23):2032-8.

2Drago V,Babiloni C,Bartres-Faz D,etal.Disease tracking markers for Alzheimer′s disease at the prodromal (MCI) stage〔J〕.J Alzheimers Dis,2011;26(Suppl 3):159-99.

3窦组林.经颅磁利激技术基础与临床应用〔M〕.北京：人民卫生出版社，2012；123-4.

4Klimesch W,Sauseng P,Gerloff C.Enhancing cognitive performance with repetitive transcranial magnetic stimulation at human individual alpha frequency〔J〕.Eur J Neurosci,2003;17(5):1129-33.

5Drumond MH,Myczkowski ML,Maia MC,etal.Transcranial magnetic stimulation to address mild cognitive impairment in the elderly:a randomized controlled study〔J〕.Behav Neurol,2015;2015:287843.

6Anderkova L,Rektorova I.Cognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with neurodegenerative diseases - clinician′s perspective〔J〕.J Neurol Sci,2014;339(1-2):15-25.

7Manenti R,Cotelli M,Miniussi C.Successful physiological aging and episodic memory: a brain stimulation study〔J〕.Behav Brain Res,2011;216(1):153-8.

8Guse B,Falkai P,Wobrock T.Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review〔J〕.J Neural Transm (Vienna),2010;117(1):105-22.