血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平联合检测在COPD合并肺心病患者病情评估中的应用价值

孙立燕　张珍珍　王　莹　丁　会　

(吉林大学第一医院呼吸内科，吉林　长春　130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)致残率和致死率较高，主要临床特点为不完全性可逆的气流受限、患者肺功能进行性下降。慢性肺心病是COPD晚期常见并发症之一，研究显示〔1〕，约有25%的患者在8～12年内进展为慢性肺心病，且部分患者可因感染或病情进展引发心力衰竭。目前研究认为〔2〕，氧化-抗氧化平衡的失调，氧化应激水平显著升高和炎症介质水平的增高是导致患者肺血管重塑和不完全性可逆的气流受限的主要原因。以往研究显示〔3〕，肿瘤坏死因子(TNF)-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、N端前脑钠肽(NT-proBNP)、B型脑钠肽(BNP)等血清因子与COPD的发生和发展关系密切，且与COPD患者的心功能具有一定的相关性。本研究旨在探讨血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平联合检测在COPD合并肺心病患者病情评估中的应用价值。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2013年9月1日至2015年3月26日于吉林大学第一医院诊治的COPD合并肺心病患者88例设为病例组，均符合2007年中华医学会呼吸分会慢性阻塞性肺疾病组修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中关于COPD的诊断标准及1977年肺心病会议制定的慢性肺心病诊断标准〔4〕。其中男48例，女40例，年龄54～72〔平均(65.8±12.4)〕岁，病程3～18〔平均(14.8±8.6)〕年。按照心功能分级将病例组分为4个亚组，其中Ⅰ级26例，Ⅱ级34例，Ⅲ级16例，Ⅳ级12例。同期COPD不合并肺心病患者40例设为对照组，其中男26例，女14例，年龄55～76〔平均(65.4±11.9)〕岁。排除有急性肺心病及有心胸手术史者、合并有其他器官肿瘤者、合并有其他影响相关研究指标变化的重症慢性疾病者。两组年龄、性别等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批后实施。

1.2样本的采集和处理病例组取入院次日和出院前日空腹静脉血4 ml、乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝血2 ml；对照组取清晨空腹静脉血4 ml、EDTA-K2抗凝血2 ml；所取血液均在室温条件下3 000 r/min离心5 min送检。

1.3仪器与方法采用放射免疫法(北京市福瑞生物工程公司智能放射免疫分析仪)测定TNF-α水平；采用免疫透射比浊法(美国Beckman AU5800)测定hs-CRP水平；采用微粒子酶免疫法(德国西门子Centaur XP全自动化发光分析仪)测定BNP水平；采用免疫层析法(武汉明德生物科技股份有限公司智能免疫定量分析仪)测定NT-ProBNP水平。

1.4统计学方法应用SPSS20.0软件进行χ2、t检验及Logistic回归分析。

2　结　果

2.1病例组4个亚组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比较病例组4个亚组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。且TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平随着心功能评级增加而增加。见表1。

2.2两组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比较病例组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1　病例组4个亚组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比较

1)与Ⅰ级组、2)与Ⅱ级组、3)与Ⅲ级组比较：P<0.05

2.3Logistic回归分析TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平是COPD合并肺心病的独立预测因素(P<0.05)。见表3。

表2　两组血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP水平比较

表3　Logistic回归分析

3　讨　论

COPD是一种以持续气流受限为特征的呼吸内科常见疾病，好发于老年人群，发病率和死亡率较高。COPD患者往往合并有肺心病，容易导致心力衰竭、呼吸衰竭，甚至发生死亡。COPD合并肺心病患者的血氧饱和度往往低于正常水平，当患者血氧饱和度低于90%时，心脏将受到负性肌力作用，导致机体对血管活性药物的敏感性降低，进而加重心力衰竭，使血氧饱和度进一步降低，继而形成恶性循环。COPD合并肺心病患者的病情迁延不愈时，患者往往会发生肺功能换气和通气功能障碍，进而会引发呼吸衰竭和心力衰竭，严重影响患者的生活质量和生命安全。早期诊断和准确病情评估是治疗COPD合并肺心病的关键，及时准确地诊断和评估不仅有利于临床医师采取有效的治疗措施，而且对临床医师掌握患者病情变化和调整临床治疗方案也有重要意义。目前研究认为〔5〕，COPD导致的血管重塑可累及血管全层，而缺氧导致的血管重塑一般累及中间肌层，说明缺氧仅是导致COPD合并肺心病的原因之一。

全身炎症反应是COPD发生和发展的关键因素之一，其在COPD的病情发展和并发症的形成中均有重要作用。TNF-α是最常见的炎症因子和生物活性调节因子，主要由活化的巨噬细胞合成和分泌，在COPD的慢性炎症进程中可诱导炎症细胞黏附、游走和浸润，破坏肺组织的基本结构，并能增强中性粒细胞对细胞外蛋白的破坏能力，促进炎症反应〔6，7〕。在炎症发展过程中可由TNF-α等细胞因子刺激肝脏产生并释放入血，使机体产生特定的病理生理变化，激活炎症反应而诱导心肌细胞凋亡，加速心肌细胞损伤〔8〕。hs-CRP是一种非特异性急性时相蛋白，常被作为炎症反应的敏感指标。hs-CRP指标在机体炎症发生数小时内即会呈现升高反应，且随着机体炎症反应的消退恢复正常。研究表明，机体hs-CRP水平增加是慢性炎症反应导致心血管疾病发病的一项独立危险因素，检测机体hs-CRP水平变化，对心血管疾病疗效判定和评估预后具有重要意义〔6〕。另外，hs-CRP也会对机体内皮细胞功能造成损伤，COPD患者上皮细胞受损，会进一步导致肺功能下降。COPD患者常因缺氧、营养摄入量不足等导致心肌细胞代偿性肥大、冠状动脉痉挛，进而发展为慢性肺心病。COPD合并肺心病患者可随着感染发生或病情进展导致患者缺氧严重，引起肺功能严重下降和呼吸功能受损，甚至低氧血症的发生，进而导致心室功能障碍，引起心力衰竭，刺激BNP分泌增加。有研究亦证实〔9〕，呼吸系统疾病可导致BNP水平升高，患者预后欠佳。NT-proBNP和生物活性激素BNP是由心肌细胞合成proBNP经蛋白酶分解而来，两者的来源相同，且以等量释放入血中。临床研究〔10〕发现NT-proBNP具有半衰期长、体外稳定性好、个体变异性低、不受生理节律影响等特点，因此从理论上讲NT-proBNP较BNP更利于实验室检验。BNP与NT-proBNP起初主要被应用于心力衰竭的鉴别诊断，但是近年来研究发现BNP和NT-proBNP水平的升高也与COPD的发生有密切关系〔11〕。

本研究证实了TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP的水平与COPD合并肺心病有密切关系，且随心功能分级降低，其水平越高，说明血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、BNP等细胞因子的水平可以较敏感地反映COPD合并肺心病患者病情及临床分期，并有助于判断COPD的治疗效果。上述结果说明，COPD患者的心功能状态越差，其体内的炎症反应越严重，心肌细胞的损害也越严重，与国内其他学者报道一致〔12〕。 综上，血清TNF-α、hs-CRP、NT-proBN、BNP水平可以作为临床早期判断COPD合并肺心病患者病情严重程度和疗效观察的重要检测指标。

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2陈玉玲，顾翔，孙思，等.Nogo-B在慢性阻塞性肺病合并肺心病中的变化及意义〔J〕.实用医学杂志，2015；31(3)：378-80.

3Fuster A,Sauleda J,Sala E，etal.Systemic inflammation after inspiratory loading in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2008；3(1)：149-53.

4肖靖华，王海娥，付志萍，等.血浆脑利钠肽检测对COPD合并慢性肺源性心脏病的诊断意义〔J〕.临床肺科杂志，2013；18(6)：1056-7.

5吕宗军.血浆NT-proBNP对慢性阻塞性肺疾病合并肺心病的鉴别诊断价值〔J〕.心脑血管病防治，2014；14(5)：403-5.

6吕侯强，谢轩，杨丛丽，等.血浆NT-proBNP、hs-CRP水平与COPD急性加重期合并肺心病心力衰竭及治疗的相关性分析〔J〕.临床合理用药杂志，2014；7(28)：73-4.

7杨生岳，戴胜归，冯恩志，等.凋亡相关因子和肿瘤坏死因子-α介导的细胞凋亡及白介素-19、白介素-10在高原慢性肺心病发病中的作用〔J〕.中华肺部疾病杂志电子版，2014；7(3)：9-13.

8Omar MM，Issa HA，Mohammad AA，etal.Serum adiponectin level in obese and non-obese COPD patients during acute exacerbation and stable conditions〔J〕.Egyp J Chest Dis Tubercul，2014；63(2)：313-9.

9梁伟烽，于海建.COPD合并肺心病心力衰竭患者血清中hs-CRP、BNP的临床意义观察〔J〕.黑龙江医学，2013；37(11)：1041-2.

10Song SH，Kim CH，Kwon SS，etal.Nuclear factor-κB(NF-κB) activity and levels of IL-6，IL-8 and TNF-α in induced sputum in the exacerbation and recovery of COPD patients〔J〕.Tubercul Respir Dis，2005；58(2)：152-9.

11伏攀，李春碧.超敏C反应蛋白和脑钠肽检测在慢性阻塞性肺疾病并发肺心病中的临床意义〔J〕.实用临床医药杂志，2015；19(1)：29-31.

12黄刚.COPD合并肺心病心力衰竭患者心功能与其血清炎性细胞因子、BNP的相关性研究〔J〕.北方药学，2015；12(4)：106-7.