人类免疫缺陷病毒对获得性免疫缺陷综合征患者动脉粥样硬化和血脂代谢的影响

黄　颖　张　云　兰碧萍　王　玮　张顶敏

(广西医科大学附属民族医院心血管内科，广西　南宁　530001)

高效抗反转录病毒治疗(HAART)问世之前，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者最常见的心血管并发症为充血性心力衰竭、感染性心内膜炎、心肌病，而冠心病比较少见。近年来，HAART后AIDS患者血脂代谢紊乱、心肌梗死和脑血管疾病的发病率明显增加〔1〕。然而，有学者发现患者在未接受或中断HAART后，并没有降低心血管疾病的发病风险〔2〕，但人类免疫缺陷病毒(HIV)自身是否对AIDS患者的动脉粥样硬化(AS)和血脂代谢异常起直接作用尚未明确。本研究以未接受抗病毒疗法的AIDS患者作为研究对象，目的在于阐明HIV感染对于AIDS患者的AS和血脂代谢的影响。

1　对象与方法

1.1对象及入组标准选择2010年7月至2013年12月在广西医科大学附属民族医院住院治疗且资料完整的AIDS患者共30例，男18例，女12例，年龄25～78(平均40.5)岁，其中通过有偿献血注射器途径者3例，血液传播途径者2例，余为性传播25例，其中1例为同性性行为传播；随机抽取同时期门诊健康体检者30例作为对照组，男18例，女12例，年龄27～77(平均42.5)岁。入选标准：①年龄>18岁；②所有病例符合卫生部2005年颁布的《获得性免疫缺陷综合征诊疗指南》确诊标准〔3〕；③未接受过HAART；④入院前均无进行性体重下降、长期低热、腹泻、肺部感染及淋巴结肿大等感染和AIDS典型临床症状，无未经控制的机会性感染或AIDS相关恶性肿瘤；⑤理解并签署知情同意书。排除标准：①急性感染期的患者；②有未控制的肾脏、心脏、肺脏及消化系统疾病；③药物过敏者。

1.2观察指标

1.2.1患者一般情况记录实验组和对照组性别、年龄、体质量指数(BMI)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖基化血红蛋白(HbA1c)、血压等一般情况。

1.2.2颈动脉内中膜厚度(IMT)受试者采用彩色多普勒超声(ATL3000型全数字化彩色多普勒超声仪，探头中心频率7.0 MHz)检测IMT。仰卧测量颈总动脉IMT，测3次，取平均值。

1.2.3肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)及硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能(NMD)美国产ACUSONSEQUOIA 512 型，探头频率8.0 MHz。参照Celermajer等〔4〕介绍的方法，每位受试者分别测量其休息时、反应性充血后、再休息及含服硝酸甘油后的肱动脉内径。

1.2.4血液标本的采集受试者于安静、空腹(禁食≥12 h)状态下抽取静脉血4 ml，缓慢注入含有1/10体积的0.109 mol/L枸橼酸钠抗凝试管中，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，取血浆200 μl用等体积pH3.9，1 mol/L乙酸钠缓冲液酸化后待测备用。

1.2.5血浆各生物学标志物检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒测定单核细胞趋化蛋白(MCP-1，晶美公司)和纤溶酶原激活物(PAI-1，美国Diagnostics公司)水平，酶标多克隆抗体夹心法检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3统计学方法采用SPSS20.0软件进行t检验。

2　结　果

2.1两组一般情况实验组和对照组性别、年龄、BMI、血压、心率、FPG、2 h PG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)，实验组LDL-C、TG水平明显高于对照组，HDL-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组血管内皮功能及炎症反应变化实验组颈动脉IMT较对照组显著升高，FMD、NMD值显著降低(均P<0.05)。实验组肱动脉内径〔(3.73±0.68)mm〕与对照组〔(3.64±0.55)mm〕差异无统计学意义(P>0.05)。实验组hs-CRP、MCP-1、PAI-1水平明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表1　两组一般情况比较

与对照组比较：1)P<0.05，下表同

表2　两组内皮功能和炎症反应指标比较

3　讨　论

随着HAART的推广，AIDS患者的预期寿命逐步延长，但早期患有AS的风险明显增加，已为HIV感染者重要的发病与死亡原因〔5〕。然而，近年来发现未接受或中断HAART后，并没有降低心血管疾病的发病风险，而中断治疗后病毒血症复发，及与此相关的免疫细胞激活及系统性炎症都与HIV感染相关〔6〕。

IMT、FMD及NMD被认为在血管内皮功能出现病理改变以前即已发生并且贯穿病变的始终，是反映AS的敏感特异性指标，能独立预测心脑血管病事件发生〔7〕。PAI-1和MCP-1与氧化作用、炎性因子表达、血小板活化及纤维蛋白原形成等有关，是促进AS病情发生发展中的重要因素之一，可以作为评估AS斑块稳定性的预测指标之一〔8〕。另一方面，众所周知炎症反应相关因子hs-CRP与AS密切相关，可最终导致血管功能障碍〔9〕。本研究显示未接受抗病毒治疗AIDS患者早期即出现内皮功能障碍、IMT增厚、炎症反应及血脂代谢异常，提示HIV感染可触发AIDS患者AS和血脂代谢异常。Kim等〔10〕研究指出：HIV诱导受HIV感染的细胞分泌Tat蛋白合成，这种转录激活因子表达的黏附分子诱导了内皮细胞凋亡，由分子机制方面解释了HIV对血管内皮功能的致AS作用。Blum等〔11〕报道内皮功能障碍只在有高病毒载量HIV阳性患者中被发现，低病毒载量未见明显异常，再次表明HIV对AS的影响。然而，本研究的样本量过小，没有设计健康对照组及评估患者代谢变异性，其可靠性有待进一步证实。

1da Cunha J,Maselli LM,Stern AC,etal.Impact of antiretroviral therapy on lipid metabolism of human immunodeficiency virus-infected patients:old and new drugs〔J〕.World J Virol,2015;4(2):56-77.

2Shalit P.Management of dyslipidemia in patients with human immunodeficiency virus〔J〕.Rev Cardiovasc Med,2014;15(Suppl 1):S38-46.

3中华医学会感染病学分会艾滋病学组.艾滋病诊疗指南〔J〕.中华传染病杂志,2006;24(2):133-44.

4Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,etal.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis〔J〕.Lancet,1992;340(8828):1111-5.

5Onyedum CC,Young EE,Iroezindu MO,etal.Atherogenic index of plasma in highly active antiretroviral therapy-naïve patients with human immunodeficiency virus infection in Southeast Nigeria〔J〕.Indian J Endocrinol Metab,2014;18(5):631-6.

6Schillaci G,Pucci G,De Socio G.HIV infection and antiretroviral treatment:a"two-hit" model for arterial stiffness〔J〕?Am J Hypertens,2009;22(8):817-8.

7Oliviero U,Bonadies G,Apuzzi V,etal.Human immunodeficiency virus perse exerts atherogenic effects〔J〕.Atherosclerosis,2009;204(2):586-9.

8Valero-Muoz M,Martín-Fernández B,Ballesteros S,etal.Relevance of vascular peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1 to molecular alterations in atherosclerosis 〔J〕.Exp Physiol,2013;98(5):999-1008.

9Klinghammer L,Urschel K,Cicha L,etal.Impact of telmisartan on the inflammatory state in patients with coronary atherosclerosis-influence on IP-10,TNF-α and MCP-1〔J〕.Cytokine,2013;62(2):290-6.

10Kim TA,Avraham HK,Koh YH,etal.HIV-1 Tat-mediated apoptosis in human brain microvascular endothelial cells〔J〕.J Immunol,2003;170(5):2629-37.

11Blum A,Hadas V,Burke M,etal.Viral load of the human immunodeficiency virus could be an independent risk factor for endothelial dysfunction 〔J〕.Clin Cardiol,2005；28(3):149-53.