冠心病新型炎症标志物—脂蛋白相关磷脂酶A2

唐 兰，邹桂和，刘 彬，陈玉红

（南华大学附属永州市中心学院心内科，湖南 永州 425000）

心血管疾病死亡率居高不下，除外传统危险因素的患者仍然有心血管事件的发生，原因是仍存在残余风险。因此寻找新的炎症因子来预测冠心病的发生及评估病情显得尤为重要。Lp-PLA2是一种新型炎症标志物，近几年已成为心血管研究的热点之一，它有致血管壁炎症和动脉粥样硬化的作用，是冠心病预后不良的独立标志物［1］。现将近几年有关该炎症因子与冠心病、冠脉病变的研究进展进行综述。

1Lp-PLA2的生化特点及作用机制

Lp-PLA2为磷脂酶A2超家族中的成员之一，也是一种钙离子非依赖性酶。这种45.4 kDa的分泌蛋白主要由单核细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、T淋巴细胞以及肥大细胞分泌。Lp-PLA2在粥样斑块中呈现高分泌状态。还有一小部分Lp-PLA2则来源于血小板和骨髓，并且以脂蛋白颗粒结合的形式存在［2-3］。在血液循环中，约三分之二与低密度脂蛋白(LDL)结合，剩下的三分之一与高密度脂蛋白)HDL和（极低密度脂蛋白）VLDL相结合。它的活性受遗传、性别和外环境等多因素的影响。Lp-PLA2可水解血小板活化因子（PAF），产生炎症因子。它对极性磷脂有较强的特异性，能水解短链磷脂和氧化磷脂（ox-PL）。除此之外，Lp-PLA2还能催化氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），生成溶血卵磷脂（Lyso-PC）和氧化非酯化脂肪酸（ox-FFA）和。此二者均是促炎介质［4］，能够促进趋化反应，诱使内皮功能紊乱，并促使平滑肌细胞凋亡，从而发挥促粥样硬化作用［5］。另外单核细胞在ox-LDL的吸引下进入到动脉壁，再在集落刺激因子的刺激下转变为巨噬细胞，后者吞噬ox-LDL后则变为泡沫细胞，最终促进粥样硬化。

2 国内外Lp-PLA2与冠心病的相关性研究

近年来国内外越来越多的研究证实Lp-PLA2具有促进血管炎症反应、破坏内皮功能和促使粥样斑块破裂的作用，可以作为ASCVD的独立危险因子［6］。还有研究指出Lp-PLA2可作为冠心病预后的一个评价指标。目前已有不少文献提及Lp-PLA2能促进粥样斑块的形成及促进粥样斑块不稳定的发生［1,3］，病变易累及冠状动脉，进而导致冠心病［7］。一个有近80 000名参与者的荟萃分析表明：高水平和活性的Lp-PLA2与冠心病（CHD）及卒中的风险明显相关［8］。

目前国外已有相关指南指出：中等风险的无症状成人可以通过检测Lp-PLA2来进一步评估心血管事件的风险。急性心血管事件复发高风险患者可以行Lp-PLA2检查，来进一步评估复发风险［9］。

Lp-PLA2可能成为评估心血管风险的炎性标志物由WOCOPS研究首次提出［1］，至此，Lp-PLA2与冠心病的相关性研究拉开了序幕。相关研究发现不同类型的冠心病患者，Lp-PLA2水平存在差异。Dohi等［10］研究发现急性冠脉综合征患者的Lp-PLA2水平要明显高于其他冠心病组及非冠心病组。ARIC的研究共纳入了一千余名健康中年人，在跟踪随访6年后发现Lp-PLA2水平可以提高冠脉事件风险，这与西苏格兰冠心病预防研究组研究以及鹿特丹研究结论相一致［11］。纳入37项前瞻性队列研究的荟萃分析明确指出：在传统危险因素和总胆固醇等基础上，Lp-PLA2可轻微提高冠心病预测模型的效力［2］。综上所述，Lp-PLA2是冠心病的危险因素毋庸置疑。我们可以初步认为Lp-PLA2水平与冠心病的类型及冠脉病变程度有关，当然这还需要大量临床试验和数据来进一步论证。

3Lp-PLA2与冠脉病变的相关性研究

Lp-PLA2水平可用来预测冠脉病变的严重程度。李诗成等［12］指出非冠心病组与冠心病病组相比较，冠心病组血清Lp-PLA2水平高于非冠心病组，而不同类型冠心病组中又以急性冠脉综合征者最高。有研究指出：Lp-PLA2水平与冠脉病变程度呈正相关，即Lp-PLA2水平越高，Gensini积分越大［13］。换言之：血清Lp-PLA2水平越高，冠脉病变越严重。还有不少研究显示Lp-PLA2水平与血流介导的内皮舒张功能呈显著负相关。以上研究证实了Lp-PLA2水平与冠脉病变程度有关，这支持新近的研究结果。Schmidt等的研究表明：Lp-PLA2水平与冠状动脉病变的数目也存在一定的关联，病变部位及血管支数多的患者其Lp-PLA2水平要高些。该项研究证实了血清Lp-PLA2水平与冠脉病变数量呈正相关。还有部分研究表明血清Lp-PLA2水平的升高会增加冠状动脉支架植入术后再狭窄的风险［14］。综上所述，通过Lp-PLA2水平，可预测冠脉病变的程度。检测Lp-PLA2水平有望成为除冠脉造影检查之外的另一无创手段。

4Lp-PLA2的活性抑制剂

Lp-PLA2的活性抑制剂（Darapladib）是一种高选择性复合物,它作用于Lp-PLA2的丝氨酸残端。此物质对Lp-PLA2的活性有很大的影响。一项IBIS-2临床试验研究指出：330名经冠脉造影确诊为冠心病的患者被随机分为darapladibⅠIBIS 160 mg组和对照组（安慰剂），1年后，实验组Lp-PLA2的活性下降了59%。已经有研究指出darapladib可减少糖尿病、高胆固醇血症和CHD患者复杂病变斑块坏死核心的面积，还可降低动脉壁的溶血磷脂酰胆碱的水平，有助于稳定血管内皮结构［15-16］。这说明Darapladib还对斑块的稳定性有一定的 帮助。目前有关darapladib的研究已经进入到第Ⅲ临床阶段，主要是STABILITY和SOLID－TIMI52实验，待这两项实验完成，将为冠心病的防治提供新思路。

5 总结

综上所述，Lp-PLA2能为临床筛查冠心病患者及评估冠脉病变程度。而Lp-PLA2活性抑制剂的研发将为冠心病的治疗另辟蹊径。故而在未行冠脉造影的情况下，检测血清Lp-PLA2水平有助于临床医生更加及时准确的预知冠心病患者的冠脉病变情况，进而采取更加科学合理的治疗措施。然而Lp-PLA2在识别残余风险及评价治疗效果等方面亟待更深层次研究，这将是一项巨大且具有突破性的研究。

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