甘草酸二铵胶囊联合硫唑嘌呤片治疗自身免疫性肝炎临床观察

朱海超

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是机体对肝细胞产生自身抗体及自身反应性T细胞所致的慢性肝脏炎症性疾病。糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗AIH的一线药物[1]；然而长期应用激素存在诸多不良反应，如向心性肥胖、股骨头坏死、继发感染、低血钾、高血压等；很多患者不耐受激素副作用，是导致治疗失败的主要原因。我院应用甘草酸二铵胶囊联合硫唑嘌呤片治疗自身免疫性肝炎，疗效显著，且副作用少，依从性好，现报道如下。

1　材料与方法

1.1一般资料 选择2015年1月～2017年6月在我院确诊的48例自身免疫性肝炎患者作为研究对象，其中男10例，女38例；年龄24～68岁，中位年龄48.2岁。入选标准：AIH诊断标准按照国际自身免疫性肝炎小组（（International Autoimmune HepatitisGroup，IAIHG）简化诊断积分系统判定，其中抗核抗体（ANA）或抗平滑肌抗体（SMA）≥1∶40积1分，ANA或SMA≥1∶80积2分；IgG>正常上限积1分，IgG>1.1倍正常上限积2分；组织学符合AIH表现积1分，组织学有典型AIH表现积2分；能够排除病毒性肝炎积2分，ANA、SMA、可溶性肝抗原（SLA）、抗肝肾微粒抗体（LKM1）多项同时出现可积2分。总积分≥6分可疑AIH，积分≥7分可确诊为AIH。其中5例合并桥本氏甲状腺炎，2例合并溃疡性结肠炎，2例合并类风湿性关节炎，1例合并干燥综合征。

1.2方法 所有患者及家属均同意参与本项研究，并签署知情同意书。将48例AIH患者随机分为治疗组24例，对照组24例。两组患者均给予补充维生素等对症治疗。治疗组给予碳酸钙维生素D3片600mg，2次/d，预防骨质疏松。治疗组24例给予强的松片，每日顿服，40mg/d，2周后开始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐渐减少强的松剂量30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化学改善、免疫球蛋白恢复正常，改为甘草酸二铵胶囊（150mg，3次/d）+硫唑嘌呤50mg/d维持治疗；对照组24例给予强的松片，每日顿服，40mg/d，2周后开始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐渐减少强的松剂量，30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化学改善、免疫球蛋白恢复正常，改为泼尼松5～10mg/d（剂量个体化）联合硫唑嘌呤50mg/d维持治疗，疗程均为3月。两组治疗过程中监测肝功能、电解质、血糖、血常规及IgG水平。

1.3疗效判定标准 显效：临床症状、体征基本消失，肝功能降至正常水平；有效：临床症状、体征改善，肝功能指标下降至治疗前的50%以内，但未恢复正常；无效：治疗后肝功能指标无明显变化，或未达到上述显效和有效标准。

1.4统计学方法 采用SPSS16.0软件进行统计学处理，两组计量资料比较采用t检验，两样本治愈有效率比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效比较 两组患者治疗3月后，均能有效改善肝功能（ALT、AST）、降低免疫球蛋白IgG水平，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。治疗3月后，两组疗效比较，治疗组和对照组显效率分别为62.5%和66.7%，差异无统计学意义（χ2=0.091，P=0.5）；治疗组总有效率为87.5%，对照组为75.0%，差异无统计学意义（χ2=1.231，P=0.231），见表2。

表1　两组治疗前后肝功能、IgG变化

表2　两组治疗效果比较［n（%）］

2.2不良反应 治疗组1例发生白细胞、血小板减少中断治疗；对照组1例因白细胞减少、2例因合并感染中断治疗。治疗组不良反应发生率明显低于对照组，见表3。

表3　两组不良反应比较（%）

3　讨论

自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，主要见于女性；以血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体为特征；典型组织改变为肝汇管区大量淋巴细胞和浆细胞浸润为特点，治疗上常对激素等免疫抑制剂有反应。目前认为遗传易感性是AIH的主要因素；环境因素、病毒感染、药物、交叉抗原等可能诱导自身致敏性淋巴细胞和自身抗体的产生，且抑制性T细胞功能缺陷，从而打破机体自身耐受，产生针对肝细胞的自身免疫反应，导致肝细胞炎症、坏死[2～4]。AIH临床表现缺乏特异性，多数患者症状轻微，进展隐袭，很多患者在就诊时可能已经发展到肝硬化[5]。目前，欧洲肝病学会等均建议糖皮质激素和免疫抑制剂作为AIH的一线治疗[1，6]，但在实际临床应用中，糖皮质激素会引起向心性肥胖、继发感染、骨质疏松等，导致部分患者放弃治疗，治疗失败。因此寻找有效的非激素替代治疗方案具有重要的临床应用价值。

甘草酸为中药甘草的有效成分之一，为五环三萜类化合物，以18 α和18 β两种立体异构体形式存在。甘草酸二铵为α体和β体的混合制剂，化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应；能减轻炎症细胞浸润，抑制多种炎性介质释放，具有较强的抗炎、稳定溶酶体、抗脂质过氧化及调节免疫等作用[7，8]。甘草酸二铵肠溶胶囊在临床上被广泛应用于各种肝病，且取得了非常满意的疗效[9]。李蕴铷等[10]进行了一项评价甘草酸制剂治疗AIH疗效的单中心前瞻性非随机对照研究，结果表明甘草酸类药物治疗AIH可明显降低转氨酶及胆红素水平，可获得与激素相同的近期疗效。肝病临床应用专家共识推荐甘草酸制剂可用于AIH患者的辅助治疗，尤其是对于存在激素和/或免疫抑制剂禁忌证的患者，可改善患者生物化学指标[11，12]。

硫唑嘌呤是临床常用的免疫抑制剂，在体内可通过转变成6-巯基嘌呤而发挥药效，可有效改变细胞大小及其多核形态、触发细胞周期停滞及其凋亡、抑制核苷酸和蛋白质的复制与合成，从而达到抑制淋巴细胞增殖的目的；作为AIH标准治疗药物之一，其疗效已得到多项临床试验的证明；血液系统损害为其常见的不良反应，呈剂量依赖性[13]。

本研究先给予强的松片诱导治疗，待生化学改善、免疫球蛋白恢复正常，改为甘草酸二铵胶囊联合硫唑嘌呤维持治疗。3月后，治疗组生化指标及IgG复常率达到62.5%，对照组为66.7%，两组近期疗效相当（P>0.05）。硫唑嘌呤采用小剂量50mg/d，两组均有1例发生血液系统不良反应（白细胞减少或血小板减少），发生率4.2%，停止用药，给予促粒细胞集落刺激因子对症治疗后，血常规复常，未发生严重不良反应。研究提示甘草酸二铵胶囊联合硫唑嘌呤用于AIH维持治疗，疗效显著，不良反应少，依从性好，有望成为不耐受激素患者的替代治疗。该研究不足之处：样本量尚少，观察时间尚短，缺乏肝脏组织学比较，长期的疗效和安全性有待进一步研究。

1 Manns MP，Cazja AJ，Gorham JD，et al.Diagnosis and a management of auto-immune hepatitis[J].Hepatology，2010，51（6）：2193-2213

2 Manns MP，Lohse AW，Vergani D．Autoimmune hepatitis-Update 2015 [J].J Hepatol，2015，62（Suppl1）：100-111

3 李艳丽，赵艳，闫惠平，等.CD4+CD25+ 调节性T 细胞在自身免疫性肝炎发病机制中的作用[J]. 临床肝胆病杂志，2012，28（5）：332-334

4 Herkel J．Regulatory T cells in hepatic immune tolerance and autoimmune liver diseases[J].Dig Dis，2015，33：70-77

5 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会，等. 自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）[J]. 中华肝脏病杂志，2016，24（1）：23-35

6 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines： Autoimmune hepatitis[J].J Hepatol，2015，63（6）：1543-1546

7 刘金城，潘旭旺，蒋小琴，等. 甘草酸类固醇样药理作用及机制研究进展[J]. 中国药业，2010，19（9）：86-88

8 陈尉华，陆伦根. 甘草酸在肝脏疾病治疗中的应用[J]. 国际消化病杂志，2006，26（2）：106-109

9 中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 肝脏炎症及其防治专家共识[J]. 中华肝脏病杂志，2014，22（2）：94-103

10 李蕴铷，王文冰，张黎颖，等. 甘草酸类药物治疗自身免疫性肝炎疗效分析[J]. 临床肝胆病杂志，2007，23（2）：117-118

11 Muriel P，Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases[J]. J Appl Toxicol，2008，28（2）：93-103

12 甘草酸制剂肝病临床应用专家委员会. 甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[J]. 临床肝胆病杂志，2016，32（5）：844-852

13 沈如飞，曾繁典，师少军，等. 硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展[J]. 中国药师，2013，16（9）：1409-1412