右美托咪定预处理对依托咪酯诱发肌阵挛的影响的Meta分析

杨　耀,王建刚

(山西医科大学第一医院麻醉科,太原　030000;*通讯作者,E-mail:1257192632@qq.com)

依托咪酯为咪唑类衍生物,对呼吸循环影响轻微,诱导与苏醒均较快,安全性高,因此被广泛用于全麻诱导,特别是依托咪酯脂肪乳剂其渗透浓度接近生理渗透浓度,可显著减少注射痛和血管损伤的副作用。但依托咪酯诱导时易诱发肌阵挛,有报道称发生率高达70%-90%[1]。目前对于肌阵挛的机制尚不清楚,但其会使高血压、心动过速等不良反应的发生率增加,特别是对急诊手术的饱胃患者,肌阵挛会增加呕吐误吸率[2]。这不仅会增加患者术后不良反应的发生率,甚至会威胁到其生命安全。

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种高选择性的肾上腺素能受体(α2-adrenocepter,α2-AR)激动剂,具有良好的抗焦虑、镇静及镇痛作用[3]。有研究发现用DEX预防依托咪酯诱发的肌阵挛效果确切且不良反应少[4-11]。故本研究采用Meta分析评价DEX对全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的影响。

1　资料与方法

1.1　检索策略

两名研究者独立进行电子数据库包括PubMed,Cochrane Library,CNKI,CAJD,维普期刊和万方数据库的检索,后将检索信息整合,有不同意见相互讨论达成一致,检索关键词包括:右美托咪定、依托咪酯和肌阵挛及其同义词,检索时限从2016年12月至2017年5月,同时阅读纳入文献的参考文献进行手工检索。

本研究使用Endnote软件管理检索到的所有文献,并对纳入研究进行整理、编号、筛选,同时剔除低质量的文献,并分析剔除的原因,对有分歧的文献采用两人讨论的方式最终决定是否纳入。

1.2　文献纳入和排除标准

纳入标准:随机对照试验,无论是否采用盲法;研究对象为ASA分级为Ⅰ-Ⅲ的成人;实验组及对照组均在全麻诱导期干预;所有研究均包含生理盐水对照组;不使用具有镇静镇痛作用的术前药;依托咪酯用量控制在0.2-0.3 mg/kg;需具备主要观察指标肌阵挛的发生率并描述肌阵挛的记录时机为依托咪酯给药后2 min内、肌阵挛的分级采用统一标准。

排除标准:依托咪酯联合氯胺酮的全麻试验;除诱导期外持续泵注DEX的试验;未明确肌阵挛发生在诱导期的试验。

1.3　文献质量分析

由2名研究者依照RevMan软件对干预试验的每个纳入研究进行文献偏倚风险评估。包括以下几个方面:是否为随机对照试验;是否进行了分配隐藏;对研究者及受试者是否采用了盲法;对试验结果评价是否采用了盲法;记录试验结果是否完整;是否存在报道偏倚;是否存在其他潜在风险偏倚。

1.4　统计分析

采用RevMan5.3软件进行统计分析,分类资料采用相对危险度(relative risk,RR)及其95%可信区间(confidence interval,Cl)为效应统计量。异质性检验采用Q检验,若存在异质性(I2>50%,或P<0.05),分析异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,尽量消除异质性,若未找到异质性来源,则采用随机效应模型,反之采用固定效应模型。

敏感性分析采用依次剔除一篇文献的方法。发表偏倚评价采用漏斗图。

2　结果

2.1　纳入文献的基本特征

纳入的8项研究[4-11]中，英文4篇[4-7]、中文4篇[8-11],共681例患者。文献检索的流程图见图1。纳入的8项研究均遵循随机化原则,都设置了生理盐水对照组,主要报道了肌阵挛的发生率,同时还报道注射痛[7,9]、低血压[8,10,11]、心动过缓[4,8,10,11]、呛咳[5]、恶心呕吐[5]、术后躁动[5]等不良反应的发生率。结果显示,在DEX剂量较大的组中的发生率明显高于低剂量组(见表1)。

图1　文献筛选流程图Figure 1　Flow diagram of the inclusion and exclusion process

表1纳入研究的基本特征

Table1Characteristicsofincludedresearches

纳入研究研究设计干预措施右美托咪定组 对照组观察指标 Luan等[4]随机数字表全麻诱导前0.5,1.0μg/kg静注生理盐水1min内肌阵挛,心动过缓 Mizrak等[5]随机双盲全麻诱导前0.5μg/kg静注生理盐水1min内肌阵挛,呛咳、头痛、恶心呕吐 Sema等[6]随机双盲全麻诱导前1.0μg/kg静注生理盐水1min内肌阵挛,注射痛 Patel等[7]随机全麻诱导前1.0μg/kg静注生理盐水1min内肌阵挛,注射痛 陈祖萍等[8]随机数字表全麻诱导前0.2,0.4μg/kg静注生理盐水1min内肌阵挛,低血压、心动过缓 陈金仙等[9]随机全麻诱导前1.0μg/kg滴鼻生理盐水2min内肌阵挛,注射痛 汪昊星等[10]随机数字表全麻诱导前1.0μg/kg滴鼻生理盐水90s内肌阵挛,低血压、心动过缓 张艳菊等[11]随机数字表全麻诱导前0.25,0.5,1.0μg/kg静注生理盐水90s内肌阵挛,低血压、心动过缓

8项研究中,有4项研究[4,8,10,11]对采用的随机分组方法进行了具体描述,即随机数字表法;8项研究[4-11]均存在分配隐藏,但未做出具体描述;3项研究[5-7]明确指出盲法;所有研究数据都是完整的,8项研究[4-11]均未提及随访偏倚、报道偏倚;7项研究[4-8,10,11]还提到可能存在的其他偏倚,包括DEX的给药剂量、手术时长、受试者的年龄、体重、性别以及不同的给药方式等可能会对结果产生不同程度的影响不确定因素(见图2)。

2.2　肌阵挛发生率比较

8项试验包含681例患者,比较DEX组与生理盐水组肌阵挛发生率，RR=0.41,95%CI 0.34-0.49,P<0.000 01,两组间差异有统计学意义(P<0.05),异质性检验(P=0.10,I2=42%),各研究间无明显的异质性,采用固定效应模型(见图3)。

图2　纳入文献的风险偏倚Figure 2　Summary of the risk of bias of the included studies

Experimental组指右美托咪定组,Control组指生理盐水对照组图3　右美托咪定组与生理盐水对照组肌阵挛发生率的比较Figure 3　Comparison of myoclonus incidence between dexmedetomidine group and NS group

2.3　漏斗图分析

通过观察漏斗图的对称性来判断可能存在的发表性偏倚,图5结果显示,纳入研究均在95%可信区间内,但观两侧的点,大多集中于漏斗的顶部且分布对称,有个别文献偏离中轴,故存在发表性偏倚。

图4　纳入文献漏斗图Figure 4　Funnel plot of enrolled literature

3　讨论

依托咪酯广泛应用于麻醉诱导期,但静注依托咪酯后肌阵挛的发生率高达70%-90%[1],限制了其在临床上的应用。目前对肌阵挛的治疗以预防为主,应用的药物主要有肌松药、阿片类药、咪达唑仑等,但效果并不确切。本次Meta分析在纳入的8个研究中均选取了生理盐水组作为对照组,以明确右美托咪定是否能有效降低麻醉诱导期依托咪酯诱发肌阵挛发生率。结果表明:DEX组肌阵挛发生率明显低于对照组。其机制可能与DEX其作用于α2肾上腺素能受体,产生的镇静及镇痛作用有关。DEX作用于脑干上部的蓝斑核和脊髓灰质的突触前α2受体,通过对去甲肾上腺素能/蓝斑核的下传能量通路的调制而产生中枢性镇静、镇痛作用。同时作用于脊髓灰质突触前α2受体,阻断脊髓背角对来自外周神经α和C纤维的传导,从而减少了神经末梢的神经递质的释放,引起脊髓水平以下的镇痛作用。通过激动突触后α2受体导致血浆儿茶酚胺的减少,降低了面罩辅助通气等刺激性操作引起的应激反应[12],从而有效预防了依托咪酯诱发的肌阵挛。

本次Meta分析除主要结论外,还有以下发现:①DEX通过经鼻与静脉注射两种途径均可减少依托咪酯诱发的肌阵挛,但滴鼻与静脉注射之间药代及药效动力学差异尚不明确。考虑就经鼻与静脉注射进行亚组分析讨论,然目前关于经鼻给药的研究较少(2篇),亚组分析会使异质性增加,所以不选择该分组方式。②纳入的研究大多数选择DEX的给药剂量为1.0 μg/kg,而选择的最小剂量为0.2 μg/kg的实验组,仍能有效减少肌阵挛的发生。这是由于DEX的量效关系复杂、个体差异较大,特别是在特殊人群的应用中。因此,本次纳入研究的受试者均为ASA分级为Ⅰ-Ⅲ的成人,而给药剂量范围控制在0.2-1.0 μg/kg之间。没有按照右美托咪定给药剂量分亚组,是因为这样会使各组的异质性变很大,分析其原因主要由于目前相关临床试验较少,纳入的样本量不足。③在表1中,使用DEX剂量较大的组中注射痛、低血压、心动过缓等不良反应的发生率明显高于低剂量组,所以在能够减少肌阵挛的情况下,应当尽量选择较小剂量。④筛选文献时发现,大量阐述DEX预防依托咪酯诱发肌阵挛的文献未明确描述肌阵挛的记录时机、肌阵挛的分级标准,造成多篇文献质量较低而被排除。⑤关于依托咪酯所致肌阵挛与患者体重、性别等因素的关系,及依托咪酯给药后记录肌阵挛发生的时机对记录结果的完整性是否构成影响,尚需进一步探讨。

本研究虽已剔除低质量文献,并通过系统评价工具(AMSTAR量表)评价为高质量,但仍存在局限性和不足之处;从漏斗图可知,尚存在发表性偏倚,同时纳入研究数较少,缺少灰色文献,需慎重对待分析结果,对现有的结论尚需进行更多大样本高质量的随机对照试验来进一步证实。总之,本次系统评价表明DEX可以减少全麻诱导期依托咪酯诱发的肌阵挛的发生,安全有效,可广泛用于临床。

参考文献：

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