补脑止痫饮联合奥卡西平治疗癫痫疗效及对血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平的影响

李　茜,韩成甫,夏贺南,王　心

(1. 北京市健宫医院，北京 100054；2. 天津市第四中心医院，天津 300000)

癫痫是临床常见的神经系统慢性疾病，以短暂性、反复发作、发作急促为特点，可由多种原因导致大脑神经元异常放电，从而出现中枢神经系统功能失常的相关表现。有数据显示，癫痫发病率逐年上升，每年有70万新发癫痫患者[1-2]，抗癫痫治疗需长期服药，加重患者家庭及社会负担。西医治疗癫痫仍缺乏特异性方法[3]，以药物治疗为主，但因长期服药，不良反应明显，患者依从性较差[4]。选择合理、有效、耐受性好的用药方法治疗癫痫成为研究的突破口。奥卡西平为新型药物，相对于卡马西平等抗癫痫药，其不良反应较少，耐受性较好，药效稳定，成为一线治疗药物[5]。但长期应用仍会出现头晕、皮疹、消化道症状等相关不良表现。中医认为癫痫属“痫证”范畴，其根本病机在于髓海不足，主要与先天之肾、后天之脾有关，脾肾亏虚、髓海失养、痰瘀内停、脑络阻塞、本虚标实是该病病机特点[6]，故中医治宜精填髓、益肾健脾、祛痰活血。本研究观察

了补脑止痫饮、奥卡西平联合治疗癫痫的疗效及对N-甲基-D-天门冬氨酸受体1(NMDAR1)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)水平的影响，探讨其可能的作用机制，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取北京市健宫医院2014年4月—2016年4月收治的癫痫患者100例，均符合《中药新药临床研究指导原则》[7]之痫证(脾肾两虚、痰瘀内阻型)标准：①发病急促，突然倒地，肢体抽搐，或肢体无力，呼之不应，醒后如常人；②或部分发作，表现为肢体局部抽搐，无倒地表现，伴多汗、言语障碍、呕吐，数分钟后恢复正常；③平素为脾肾两虚证，表现为神疲乏力，腰酸，记忆力减退，少气懒言，纳呆，便溏，舌淡或舌质紫暗，苔厚腻，脉弦滑或弦涩。且均符合《实用内科学》[8]癫痫诊断标准：短暂性、反复性发作；典型的脑电图异常表现，可见慢波、棘波或综合波。患者年龄20～75岁，均签署知情同意，病程≥6个月，既往未服用相关抗癫痫药物，该研究经医院伦理委员会批准；排除脑外伤、脑肿瘤、脑器质性病变或硬膜下血肿导致的异常放电者，有精神病史者，对本研究所应用药物过敏者。将100例患者随机分为2组：对照组50例，男26例，女24例；年龄20～74(49.6±3.2)岁；病程0.5～5(3.6±0.6)年；体质量指数21.0～23.5(21.2±1.1)kg/m2。观察组50例，男27例，女23例；年龄21～75(50.5±4.4)岁；病程0.5～6(3.8±1.3)年；体质量指数21.3～24.3(21.5±1.9)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组给予奥卡西平片[曲莱，规格：0.15 g×10片， 国药准字H20130015， Novartis Farma S.p.A(意大利)]口服，0.15 g/次，2次/d，随后可根据疗效逐渐加量，但最高剂量不超过1.2 g/d。观察组在此基础上联合补脑止痫饮治疗，基本方组成：制首乌15 g、党参12 g、白术10 g、石斛10 g、天麻6 g、僵蚕10 g、全蝎3 g、远志15 g、甘松10 g，1剂/d，水煎取汁200 mL，于早晚各服100 mL。2组均以4周为1个疗程，连续服用3个疗程。

1.3观察指标①中医证候积分：分别于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则》之痫证篇，对患者不省人事、四肢抽搐、神疲乏力、腰酸、记忆力差证候进行积分评估，根据症状无、轻度、中度、重度评为0分、1分、2分、3分。②血清细胞因子水平：分别于治疗前后采取酶联免疫吸附法测定NMDAR1、IL-1β及IL-6水平。③临床疗效：于治疗后对2组疗效进行评估。控制：临床无发作，控制率达100%，脑电图正常；显效：临床发作减少，控制率为75%～99%，脑电图好转；有效：控制率为50%～74%，脑电图好转；无效：控制率<50%，脑电图无好转[9]。治疗总有效率=(控制+显效+有效)/总例数×100%。④月平均发作次数：治疗后随访3个月，记录治疗前后月平均发作次数。⑤不良反应：记录2组治疗期间不良反应发生情况。

2　结　　果

2.12组治疗前后中医证候积分比较2组治疗前不省人事、四肢抽搐、神疲乏力、腰酸、记忆力差评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后各项中医证候评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组各项中医证候评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后细胞因子水平比较2组治疗前NMDAR1、IL-1β及IL-6水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，观察组NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后细胞因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗后疗效比较观察组治疗后总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗后疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后月平均发作次数比较2组治疗后月平均发作次数均少于治疗前(P均<0.05)，观察组月平均发作次数明显少于对照组(P<0.05)。见表4。

2.52组不良反应发生情况比较2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3　讨　　论

癫痫的治疗和预防仍为临床难题之一，由于癫痫发病机制尚未明确，临床缺乏针对病因的有效治疗方法。目前，对于癫痫发病机制有多种说法，主要由于多种原因(神经递质异常、离子通道异常、细胞因子功能异常、神经胶质细胞异常等)导致的中枢神经系统兴奋/抑制性动态失衡，神经元因兴奋性提高而异常放电，致使癫痫发作[10]。谷氨酸被认为是最重要的兴奋性神经递质，NMDAR1为常见的谷氨酸离子型受体，对离子通道有调控作用，生理条件下，其水平处于动态平衡中，其过度表达可导致神经毒作用，产生兴奋性毒性，神经元异常放电导致癫痫发作[11-12]。细胞因子异常也是癫痫发作主要因素，其中白细胞介素因子中的IL-1β及IL-6具有主要神经调节作用，且对谷氨酸的释放有促进作用，参与癫痫发病过程[13]。因此，癫痫发作患者血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平可升高。奥卡西平的作用机制即通过抑制离子通道[14]，稳定神经元细胞，从而抑制异常放电。奥卡西平可被快速吸收，药物代谢动力学影响因素少，药效稳定，成为首选抗癫痫药。为提高疗效、降低不良反应，临床联合中药治疗癫痫，并研究其对NMDAR1、IL-1β及IL-6水平的影响。

表4　2组治疗前后月平均发作次数比较次)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5　2组不良反应发生情况比较　例(%)

癫痫在中医理论中有“羊痫风”“痫病”之称，中医对其病机研究和治疗有独到之处。中医认为癫痫病位在脑，与五脏功能失调密切相关，其中与脾肾关系尤为密切[15]。脾为气血生化之源，调节机体气机，脾胃功能失调则气机上逆；又脾为生痰之源，脾之运化功能失调，则痰浊内生，为痰邪至痫提供前提条件。肾气不足，肾精亏虚，不能濡养脑髓，同时痰饮上逆而致痫[16]。故根据其中医病机，组方补脑止痫饮。方中制首乌、石斛益精补血，补肝益肾，制首乌还有镇静安神效果，石斛还可补五脏虚劳，滋阴养血，两者联合使用有效增强填精补髓之效；现代研究显示[17]，首乌、石斛均有抗氧化作用，可改善机体免疫功能。党参、白术健脾益气化痰，可补后天之本，使气血生化有源，精血同源，可使肾精生化有源，滋养元神；天麻、僵蚕、全蝎为熄风止痉之品，为治痫常用药[18]，现代药理显示，此类药物具有抗惊厥作用，对兴奋性神经递质具有抑制作用，降低神经元兴奋毒性，从而发挥抗癫痫作用。远志开窍祛痰，可提高抗惊厥作用；甘松芳香醒脾，具有一定神经保护作用[19-20]。诸药合用，补脑髓、健脾益肾、祛痰止痉，共同发挥抗癫痫作用。

本研究结果显示，2组治疗后中医证候评分均显著降低，且观察组中医证候评分显著低于对照组；2组治疗后血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于治疗前，观察组NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于对照组；2组治疗后月平均发作次数均少于治疗前，观察组月平均发作次数明显少于对照组；观察组治疗后总有效率显著高于对照组；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示补脑止痫饮联合奥卡西平可有效改善癫痫相关中医证候，降低发作频率，下调血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平，且临床应用安全。

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