恩度联合NP化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效及对T细胞亚群、VEGF的影响

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非小细胞肺癌约占肺癌的75%～80%, 多数患者确诊时已发展为中晚期。化疗成为中晚期非小细胞肺癌的延长生存期的主要手段之一, 其中NP化疗是临床公认的化疗方案, 但5年生存率仍低于10%［1］。血管内皮抑制素能够多靶点抑制血管生成, 抑制内皮细胞迁移, 且能诱导内皮细胞凋亡, 同时还能够影响肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性, 致使肿瘤休眠或退缩, 且而不产生耐药。2010年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(中国版)推荐恩度联合全身化疗作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案［2］。本研究旨在观察恩度联合NP化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效的临床效果, 现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 回顾分析本院2012年1月～2016年10月接诊的90例符合入组标准的中晚期非小细胞肺癌的临床病例资料, 均符合ⅢB期或Ⅳ期的非小细胞肺癌的诊断标准,生存期＞6个月, 排除存在第二原发肿瘤及临床资料不全者。按治疗方法不同将患者分为观察组和对照组, 每组45例。观察组中男32例, 女13例；年龄38～70岁, 平均年龄(56±8)岁；腺癌26例, 鳞癌19例；分期为ⅢB期27例, Ⅳ期18例。对照组中男30例, 女15例；年龄40～70岁, 平均年龄(58±6)岁；腺癌25例, 鳞癌20例；分期为ⅢB期25例, Ⅳ期20例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2方法 对照组患者单纯进行NP化疗方案治疗, 即静脉滴注长春瑞滨25 mg/m2, 第1、5天给药；顺铂, 75 mg/m2, 第1天给药, 21 d为1周期, 化疗2～4个周期。观察组给予恩度联合NP化疗治疗, 恩度于化疗前1 d使用, 连续给药14 d,间歇7 d重复。

1.3观察指标及评定标准 ①治疗结束后评判近期临床疗效, 采用实体瘤的疗效评价标准(RECIST)进行评定, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),统计总有效率及疾病控制率, 总有效率=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②治疗前后采用流式细胞术检测外周静脉血T细胞亚群变化情况, 采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清VEGF水平。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床疗效比较 观察组患者的总有效率40.00%和疾病控制率82.22%均高于对照组的17.78%、60.00%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2两组患者外周静脉血T细胞亚群及VEGF比较 治疗后, 观察组VEGF、CD3+较治疗前明显下降, 对照组VEGF、CD3+、CD4+、CD4/CD8均较治疗前明显下降, 差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后, 观察组VEGF明显低于对照组,CD3+、CD4+、CD4/CD8明显高于对照组, 差异均具有统计学意义 (P＜0.05)。见表 2。

表1　两组临床疗效比较(n, %)

表2　两组患者外周静脉血T细胞亚群及VEGF比较

表2　两组患者外周静脉血T细胞亚群及VEGF比较

注：与治疗前比较, aP＜0.05；与对照组比较, bP＜0.05

组别　例数　时间　VEGF(ng/L)　CD3+(%)　CD4+(%)　CD8+(%)　CD4/CD8观察组　45　治疗前　533.7±98.2　59.2±14.6　38.6±6.5　22.2±10.0　1.74±0.28治疗后　247.2±66.4ab　51.5±11.2ab　36.1±6.7b　21.1±6.7　1.71±0.30b对照组　45　治疗前　513.8±104.5　58.9±14.9　38.5±7.8　22.0±9.8　1.75±0.26治疗后　477.3±100.5a　42.7±11.4a　31.7±8.5a　21.8±7.6　1.40±0.22a

3　讨论

肿瘤的发生、转移及预后与患者机体免疫功能密切相关,细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要类型, T淋巴细胞在机体发挥细胞免疫中起着重要作用, 包括CD3+ 、CD4+和CD8+,CD4+T细胞在抗肿瘤中起正面积极作用, 对体液免疫及细胞免疫的功能起正调节作用, 可分泌促进效应细胞的抗肿瘤作用成分, 如白细胞介素(IL)-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-a),CD8+T细胞对体液免疫及细胞免疫的功能起负调节作用,抑制B细胞产生抗体, 起着免疫抑制作用, 主要通过分泌IL-4、IL-10、IL-13起作用。CD4+和CD8+比值恒定是维持机体细胞免疫的平衡的关键, 当CD4+/CD8的比值下降,提示机体免疫功能受到抑制, 免疫杀伤肿瘤作用降低, 机体不能识别和杀伤基因突变的肿瘤细胞。研究［3］表明, 中晚期肿瘤患者CD3+、CD4+数量均少于健康人, CD8+水平高于健康人, 临床分期与T细胞亚群异常关系密切, Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌患者T细胞亚群与健康人无明显差异, 但Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者T细胞亚群与健康人差异明显, 因而, T细胞及其亚群功能的抑制与临床分期进展呈正相关, 即免疫功能进行性降低, 影响肿瘤的发展和预后。

全身化疗虽能直接杀伤肿瘤细胞, 但还能杀伤增殖活跃的淋巴系统细胞, 进一步损伤患者免疫功能［4-7］。本文研究结果显示, 对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4/CD8较治疗前明显下降, 表明化疗一定程度上抑制了机体细胞免疫功能,对人体有力的各种功能细胞造成破坏, 尤其是对造血细胞及消化道内的胃肠粘膜上皮细胞杀伤明显, 因而, 杀伤肿瘤细胞及保护机体免疫功能在中晚期肿瘤患者在进行化疗时, 具有同等重要意义。观察组在对照组基础上再给予恩度, 结果显示, 观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4/CD8明显高于对照组(P＜0.05), 恩度联合化疗较单纯化疗对患者免疫功能抑制低, 表明恩度可间接提高了患者免疫功能。恩度是一种是一种新型人血管内皮抑素, 通过作用于肿瘤血管内皮细胞, 抑制内皮细胞迁移, 引起细胞周期停滞, 诱导内皮细胞凋亡,起到饿死肿瘤细胞的作用。研究结果显示, 对照组治疗后VEGF较治疗前明显下降, 但观察组治疗后VEGF明显低于对照组(P＜0.05), 表明恩度能够有效抑制肿瘤血管生成, 与化疗联合可起到协同作用, 提高临床疗效, 其作用机制可能为恩度能够抑制新生血管生成, 影响新生血管生成的分子信号通路, 从而抑制肿瘤的生长和转移, 同时能够使肿瘤组织中杂乱迂曲的血管趋于正常化, 促进化疗药物进入肿瘤细胞内［8］。

综上所述, 恩度联合NP化疗方案是治疗中晚期非小细胞肺癌的理想方法, 恩度能够有效抑制肿瘤生长, 改善和稳定患者病情, 增强患者免疫功能, 协同提高NP化疗的近期疗效, 降低疾病复发, 减轻NP化疗的免疫抑制。

［1］孙燕, 周际昌.临床肿瘤内科手册.第4版.北京：人民卫生出版社 , 2003：591-595.

［2］ 周彩存.NCCN 2008年非小细胞肺癌临床实践指南更新.肿瘤,2008, 28(3)：183-186.

［3］张启科, 李元宏, 王丽萍, 等.T细胞亚群测定在胃癌中的临床意义.肿瘤基础与临床, 2003, 16(4)：299-300.

［4］王庆枫, 韩喜琴, 陈玉玲, 等.肺结核患者T淋巴细胞亚群的检测及临床意义.北京医学, 2013, 35(12)：14-16.

［5］王展梅, 曹芳丽, 曲琳莉, 等.外周血T淋巴细胞亚群检测在胃癌病情监测及预后评价中的意义.癌症进展, 2016, 14(4)：369-371.

［6］王玉亮, 陈凛.胃癌患者T淋巴细胞亚群检测的临床意义.医药论坛杂志 , 2007, 28(13)：4-5.

［7］刘少平, 钱文军, 茅卫东.恩度对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF和bFGF的影响.郑州大学学报(医学版), 2013, 48(1)：144-146.

［8］刘少平, 许晨, 茅卫东.重组人血管内皮抑制素联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.实用临床医药杂志, 2011,15(24)：111-112.