AChR抗体阳性重症肌无力合并舌肌萎缩2例报道并文献分析

操亚云　季苏琼　桂梦翠　林婧　卜碧涛

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是一种由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经-肌肉接头突触后膜，引起神经-肌肉接头传递功能障碍的一种自身免疫性疾病，临床上以骨骼肌无力、易疲劳、活动后加重、休息或使用胆碱酯酶抑制剂后症状缓解为主要表现，伴有肌肉萎缩者少见，单纯伴舌肌萎缩者更罕见。本研究结合文献资料和本院近期收治的2例AChR抗体阳性MG合并舌肌萎缩患者的诊治过程，以探讨MG患者舌肌萎缩的发病特点及萎缩机制，从而分析此2例AChR抗体阳性MG患者可能存在的肌肉萎缩机制。

1　临床资料

病例1，患者，男，52岁，因“肌无力7年，吞咽困难、吐词不清5个月”于2014年10月收入本科。患者7年前无明显诱因出现双眼睑下垂、复视，无眼球活动障碍，伴全身轻度乏力，无呼吸及吞咽困难，上述症状有明显疲劳现象，呈晨轻暮重表现，新斯的明试验阳性，RNS低频刺激波幅明显递减而诊断MGⅡa型，后行胸部CT发现胸腺异常，并于发病后半年行胸腺切除术，术后病理提示胸腺瘤B1型，免疫组化：CD3(++)，CD20(-)，AE1/AE3(+)，TdT(+)，CD30(-)，此后患者长期口服胆碱酯酶抑制剂(溴吡斯的明180 mg/d)治疗，症状基本控制，生活自理并可从事日常办公室工作；5个月前患者又出现吞咽困难、言语不清及咳痰困难，门诊调整口服药物治疗及加用激素(溴吡斯的明240 mg/d,强的松15 mg/d)后症状无好转，而收入本科。

入院查体：双眼睑下垂，疲劳试验(+)，左侧眼球外展活动受限，吐词不清，饮水呛咳，舌肌明显萎缩(未同意拍照)，面部肌肉轻度萎缩，无四肢肌肉萎缩，四肢肌力Ⅴ-级。入院后行胸部CT检查示胸腺瘤切除术后改变，右肺中叶、左肺舌叶及双肺下叶支气管扩张伴感染性病变，纵膈多发小淋巴结,未发现胸腺瘤复发。入院后患者出现危象，AChR-ab滴度大于10 nmol/L(ELISA法，英国RSR公司试剂盒)。经气管切开、呼吸机辅助呼吸、干涸疗法、血浆置换、丙种球蛋白冲击及激素续贯治疗后症状好转，后脱机、堵管成功出院。患者入院时发现舌肌萎缩，经过5个月住院期间的营养神经、改善神经-肌肉接头功能、免疫治疗等处理后，舌肌萎缩得到控制，出院时萎缩较入院时改善。在后续随诊过程中患者一直口服溴吡斯的明240 mg/d,他克莫司3 mg/d,强的松15 mg/d，肌无力症状控制稳定，生活恢复自理，可从事简单的日常工作。

病例2，患者，女，47岁，因“肌无力26年，吞咽困难、吐词含糊8 d”于2015年12月收入本科。患者26年前无明显诱因出现双眼睑下垂、四肢无力，无复视，无呼吸及吞咽困难，上述症状有明显疲劳现象，呈晨轻暮重表现，于外院行新斯的明试验阳性，胸部CT示胸腺残留，诊断MGⅡa型，长期口服胆碱酯酶抑制剂、激素、硫唑嘌呤(150 mg/d)治疗，症状控制不理想，20多年来因症状加重有10次住院治疗，曾3次发生危象；8 d前患者无明显诱因出现症状加重，表现为眼睑下垂、四肢无力、吞咽困难、吐词含糊，伴饮水呛咳，偶有胸闷气短，而入住本科。

入院查体：右眼睑下垂，疲劳试验(+)，眼球活动正常，吐词稍不清，吞咽困难、饮水呛咳，舌肌明显萎缩(图1)，无面肌及四肢肌肉萎缩，四肢肌力Ⅳ+级。入院后行胸部CT检查示右肺上叶及双肺下叶斑片状及磨玻璃样影，考虑感染性病变；气管内见环状附壁影，考虑粘液可能；双肺上叶增殖灶，右肺上叶多发小钙化灶；右肺中叶小肺大泡；前纵隔软组织密度灶，考虑为胸腺残留。查AChR抗体>8.00 nmol/L(阳性)(ELISA法，英国RSR公司试剂盒)。入院后经血浆二重滤过、强的松20 mg/d、他克莫司3 mg/d等治疗后症状好转而出院。患者发现舌肌萎缩1年，经过强有力的免疫治疗及营养神经、改善神经肌肉接头功能等对症治疗后舌肌萎缩并未得到改善，仍呈缓慢进展性。在后续随诊过程中患者口服上述药物，肌无力症状基本控制稳定，生活基本自理，但仍无法从事日常工作。

图1　病例2中患者萎缩的舌肌

2　讨　论

2.1临床特点

本研究2例患者的萎缩舌肌呈三条纵沟现象(图1)，与文献报道的MG舌肌萎缩呈典型 “三叉舌”[1]相符，并且与运动神经元病等引起的舌肌不规则萎缩明显不同。

文献报道MG患者中有5%～10%可出现肌肉萎缩，大多累及面肌、舌肌、咀嚼肌、颈肌，单独累及四肢者少见，单独累及舌肌者更罕见。在国内外报道中MG舌肌萎缩均不多见，故其萎缩的机制及其易累及舌肌的原因不详，可能与舌肌的肌肉类型、收缩功能、代谢需要、神经-肌肉接头对受体抗体的敏感度不同等有关。

抗体类型：MG舌肌萎缩虽可发生于AChR抗体阳性者，但大多见于MuSK抗体阳性者。MuSK抗体阳性肌肉萎缩除易累及面舌肌外，也易累及其他延髓肌、颈肌，病情往往较危重[2]。上述2例患者病情均较重，在正规的综合治疗下症状仍控制不佳，与上述特点相符，但2例患者AChR抗体均阳性(未行MuSK抗体检测)，为MG舌肌萎缩的更罕见情况。

病程的可逆性：病例1入院时发现舌肌萎缩，经过5个月住院期间的营养神经、改善神经-肌肉接头功能、免疫治疗等处理后舌肌萎缩得到控制，出院时萎缩较入院时改善。病例2发现舌肌萎缩1年，经过强有力的免疫治疗及营养神经、改善神经肌肉接头功能等对症治疗后舌肌萎缩并未得到改善，仍呈缓慢进展性。关于MG舌肌萎缩进程是否可逆，目前尚无定论。国内宋林、姜亚平等[3]人报道的2例MG舌肌萎缩患者经胆碱酯酶抑制剂、激素等治疗后舌肌恢复饱满。对于MuSK抗体阳性者的肌肉萎缩，Sanders等[4]人通过长期追踪观察，证实了萎缩的肌肉通过有效的免疫抑制剂治疗可以逆转，但对于AChR抗体阳性者肌肉萎缩是否可逆却未见报道，可能与此类患者舌肌萎缩罕见有关，临床上需大规模的队列研究证实。

结合文献资料本研究发现，MG舌肌萎缩除上述特点外，还可出现以下表现：(1)多为中青年女性；(2)除舌肌萎缩外，多伴延髓肌、咀嚼肌、近端肢体肌肉萎缩， MuSK抗体阳性者肌肉萎缩出现早于AChR抗体阳性者；(3)患者临床症状偏重，对常规药物治疗效果往往不佳，预后较差；(4)多数患者可能存在未处理的胸腺疾病如胸腺瘤等。

2.2机制探索

肌肉萎缩是一个主动的过程，不论潜在的原因如何，都有其共同的分子通路机制[5]，基因在其中起着决定性作用，已被发现的肌萎缩相关基因产物包括atrogin-1[6]和肌萎缩相关蛋白横纹肌环指蛋白-1(MURF-1)，有文献指出其与MG肌肉萎缩有关[7]。

除了最根本的基因调控机制外，其他引起肌肉萎缩的可能机制包括(1)AChR抗体与受体结合，形成神经-肌肉接头信息传递功能的阻滞，Szobor称为“突触间失神经作用”，引起神经源性肌萎缩[8]；(2)各种免疫反应导致肌纤维破环，而引起肌源性萎缩；(3)长期类固醇激素治疗引起类固醇肌病[9]，Farrugia等[1]发现舌肌萎缩与激素剂量关系微弱，但与治疗时间长短密切相关，若疾病初期、未使用激素便出现肌肉萎缩则多见于MuSK抗体阳性者，但仍有AChR阳性的个案报道[10]；(4)废用性肌萎缩；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎等导致的肌肉萎缩；(6)与胸腺瘤相关的副肿瘤综合征亦可引起肌萎缩[11]。

关于MG肌肉萎缩的病理学改变也存在争议，主要分为神经源性改变和肌源性改变两大类观点，并且有学者发现MG患者舌肌萎缩和四肢肌肉萎缩的病理学改变也不尽相同。Brownell等[12]根据2例舌肌组织的病理改变，无炎性细胞浸润，无吞噬和坏死，但出现了群组化，而推断舌肌萎缩为神经源性肌萎缩。由于舌肌取材困难，尚未出现其他新的舌肌病理检查的相关报道。但关于肢体肌肉活检的病理结果却呈现出不一样的结果，且各自差异很大。Brownell等[12]尸检组织中仅见单个肌纤维萎缩或局部淋巴细胞浸润，Sanders等[13]的肌肉活检提示类似发现，而Oosterhuis等[11]对10例MG患者肢体肌肉进行活检，其中8例为神经源性改变，1例为Ⅱ型肌纤维萎缩，1例为淋巴细胞浸润。在后续Martignago等[14]更细化的研究中根据AChR抗体、MuSK抗体分组，发现AChR抗体阳性者为神经源性改变，MuSK抗体阳性者呈肌源性改变并伴显著的线粒体异常。由于眼肌及延髓支配的肌肉为高代谢肌群，这类肌肉细胞中有丰富的线粒体分布，MuSK抗体阳性者线粒体异常，也解释MuSK抗体阳性者为何以眼肌及延髓支配肌肉受累显著。Giovanna等[15]人的研究也证实了以上结论。

关于AChR抗体阳性者，无论有无临床可见的肌肉萎缩，肌纤维萎缩在这类患者中都比较普遍，其肌肉萎缩表现为Ⅰ、Ⅱ型肌纤维均受累[14]，遗憾的是本研究中2例患者为舌肌萎缩，舌肌活检不被接受，未行病理检查。

关于MG患者肌肉萎缩的神经源性和肌源性之争，除了肌肉病理检查外，还有其他辅助检查结果参与。通过行肌电图以及肌肉磁共振检查，文献报道证实了肌源性改变的肌电图结果更多见于MuSK抗体阳性者[16-17]，而对于AChR抗体阳性者，这种肌源性改变的结果更多见于长期使用激素后的面部肌肉，并且其磁共振检查可以发现舌肌有显著的脂肪浸润[16]。有文献曾借助磁共振来研究MG肌肉萎缩的特点，发现AchR抗体阳性者萎缩的舌肌有明显的脂肪浸润[1，16]，遗憾的是本研究中2例患者均未行肌电图和肌肉磁共振检查。

综合以上分析，结合2例患者的病情特点，病程长、活动不受限、AChR抗体阳性、长期使用激素等，

类固醇肌萎缩不能排除，且2患者均存在胸腺问题，胸腺参与的萎缩机制有待进一步探索。由于2例患者未行肌肉活检、肌电图、肌肉磁共振等检查，神经源性肌萎缩与肌源性肌萎缩无法鉴别。例2患者仅见舌肌萎缩，未见其他肢体肌肉及面肌等萎缩，具体机制不详，有待进一步探索。

MG合并舌肌萎缩少见，严重影响患者的言语和咀嚼功能，降低生活质量，多出现在延髓肌麻痹患者中，可提示病情的严重程度。其萎缩的进程往往较隐袭，一旦发现，需行AChR抗体以及MuSK抗体检测，从而启用更强有力的免疫治疗，进而改善患者预后。

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