血管性认知功能障碍与C-反应蛋白、同型半胱氨酸、维生素B12及叶酸的相关性研究

张雪玲　王黎明　陈念东　林晓光　杜合宾

随着我国人口的老龄化，认知功能障碍的发病率也逐渐上升，成为影响中老年人生活质量的一类重要的公共卫生问题。依据流行病学调查，我国的痴呆构成比研究显示，我国Vascular dementia(VD)占所有痴呆的36%，高于欧美国家VD占所有痴呆的构成比占20%～30%，推测其原因可能与我国的脑血管病较高发病率相关。近年来，由糖尿病、高血压病及脑小血管病等引起的血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)越来越引起人们的重视，VCI可分为未达到痴呆的血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)和VD，包括了血管性的认知功能障碍从轻到重的完整的整个发病病程，VD是VCI的严重程度达到痴呆的病程阶段。另外，我国脑血管病的年轻化趋势愈发加剧了VCI的日益年轻化，因此及早筛查出VCIND患者以及检测相关生物学标志物并进一步了解其在认知损害中的作用对早期诊断VCI患者具有重要意义。本研究通过探讨血C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及高同型半胱氨酸血症(homocystinelevels,Hcy)与VCI患者MoCA量表评得分(MoCA Scores)的相关性，分析患者血CRP、HCY、维生素B12(VitB12、叶酸(folic acid,FA)水平与认知功能障碍严重程度的相关性，为早期辅助诊断VCI提供客观依据。

1　资料与方法

1.1研究对象

选择2014年12月～2016年6月南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院院神经内科门诊及住院患者共100例，VCI诊断符合《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》(2016)的诊断标准。

1.2分组：由经过严格神经心理学量表标准化培训的神经内科医生对受试者进行 MoCA量表测试，按纳入标准与排除标准筛选出符合VCI诊断及正常对照受试者共100例，根据病史、体征、影像学检查及MoCA量表评分资料，按照认知功能损害的程度分正常对照(NC)组、非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)组和血管性痴呆(VD)组。

1.3具体入组标准为NC组：共30例,其中男16例，女14例，年龄56～83岁，平均年龄(66.6±5.7)岁，平均受教育年限(9.1±2.5)年，有心脑血管病危险因素，无认知功能损害的表现及依据，MoCA评分≥26分；VCIND组：共39例，其中男24例，女15例，年龄59～84岁，平均年龄(65.6±6.3)岁，平均受教育年限(9.3±2.4)年，有心脑血管病危险因素及脑血管病史，基本的日常生活能力没有受损，复杂的工具性日常生活能力可轻微受损，但未达到痴呆的诊断标准，MoCA量表得分20～25分，符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第V版(DSM-V)轻度血管性认知障碍(即VCIND)的诊断标准；VD组：共31例，其中男18例，女13例，年龄58～85岁，平均年龄66.5±6.7岁，平均受教育年限(9.6±3.3)年,有心脑血管病危险因素及脑血管病史，认知功能障碍明显损害，其日常生活能力、职业或社交能力明显受损，MoCA 量表得分<20分，并且符合DSM-V的重度血管性认知障碍(即血管性痴呆)的诊断标准。

1.4排除标准：⑴早期表现记忆缺损，且进行性加重，或其它认知功能障碍如失语、失用、失认等，但影像学检查无相应的局灶性损害；⑵由脑血管病以外的其他原因导致的认知障碍(如中枢系统炎性脱髓鞘疾病、癫痫、精神病、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酒精性脑病或药物滥用等)；⑶严重的视力、听力障碍，严重失语或肢体功能障碍而影响检查者；⑷ HIS<4 分。

1.5标本采集所有患者均于入组后抽取早晨空腹血标本送本院检验科，检测患者C-反应蛋白、同型半胱氨酸、Vitamin B12和血清叶酸水平。

1.6MoCA量表评分选择具备较好的敏感性、特异性、阴性预测值以及阳性预测值的 MoCA 量表作为血管性认知功能障碍的筛查工具，由经过严格神经心理学量表标准化培训的神经内科医生对患者进行 MoCA量表筛查。认知功能具体评分为视空间与执行能力、命名能力、注意力、延迟记忆、定向力、语言流畅和抽象思维七个项目，各子项满分依次为5、3、6、3、2、5与6分，按照具体评分标准记录分值，MoCA量表总计30分。

2　结　果

2.13组基本资料比较

表1　VCIND组与NC组的基本资料比较)

3组患者的年龄、性别和受教育年限比较无明显差异(表1)。

2.23组患者血CRP、 Hcy、VitB12及FA水平比较

表2　3组患者血CRP、 Hcy、VitB12及FA水平比较)

注：与NC组比较，*P<0.05，▲P<0.01，与VCIND组比较，△P<0.05

(1)VCIND组患者血CRP和Hcy水平高于NC组(P<0.05)；VCIND组患者血VtimaniB12和血清FA水平低于NC组(P<0.05)；(2)VD组患者血CRP和Hcy水平高于VCIND组(P<0.05)；VD组患者血VitB12和血FA水平低于VCIND组(P<0.05)；(3)VD组患者血CRP和Hcy水平明显高于NC组，VD组患者血VtimaniB12和血清FA水平明显低于NC组(P<0.01)(表2)。

2.33组患者高同型半胱氨酸血症发生率分析血浆同型半胱氨酸的正常范围为5～15 μmol/L(高效液相色谱法),高于15 μmol/L则诊断为高同型半胱氨酸血症(HHcy)，3组患者高Hcy例数以及高Hcy发生率见表3。

表3　3组患者HHcy的发生率比较

注：与NC组比较，*P<0.05，▲P<0.01；与VCIND组比较，△P<0.05

2.43组患者血CRP、Hcy、VitB12及FA的水平与相对应MoCA评分的相关性分析经Spearman相关分析显示，3组患者血CRP、Hcy水平与MoCA评分呈负相关(r=-0.56,P<0.05),血VitB12及FA的水平与MoCA评分无相关性(r=0，P>0.05)。

3　讨　论

近年来，随着人口的老龄化趋势以及人们生活水平的提高，我国脑血管病的发病率居高不下，由各种脑血管疾病危险因素和明显或不明显脑血管病引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类认知损害综合征即血管性认知功能障碍(VCI)的发病率也逐渐上升。根据认知功能损害的严重程度，VCI分为非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)和血管性痴呆(VD)，包括VCI患者认知功能损害从轻到重的各个阶段[1]，VCI一旦进展为血管性痴呆(VD)则可能严重威胁着患者的健康及生命，VCI概念尤其是VCIND概念的提出是对VD概念的完善和扩展，为血管病所引起的认知功能损害的早期诊断和干预提供了理论依据，VCIND是VD发生前的一个可干预阶段，及时、准确的评价VCIND患者的认知损害严重程度、认知领域损害模式及损害特征对VCIND的早期诊断、病情随访及早期干预具有重要的临床意义。

目前国内外针对VCI的早期筛查及诊断研究主要集中在从患者临床表现、神经心理学评估、神经影像学检查以及各种危险因素评估等方面。诸多研究证实，MoCA量表在评估血管性轻度认知功能障碍具有更好的敏感性、特异性、阴性预测值以及阳性预测值[2]，美国国立神经疾病和卒中研究所建议以MoCA量表作为VCI的筛查手段[3]。MoCA量表评定了许多不同的认知领域，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力，量表总分30分，英文原版正常分界值设为≥26分。与国外研究所指定的我国VCI患者筛查标准为25/26分不同，张彦红等[3]人提出MoCA量表在筛查VCI时的最佳划界值为23/24分，在筛查VD时最佳划分19/20分更细化标准，有利于早期筛查出VICND及VD。本研究采用目前国际统一的金标准方法——MoCA量表，筛查脑血管病患者中VCIND及VD，具体分组标准为MoCA量表得分≥26分为正常对照组，20分≤MoCA量表得分<26分为非痴呆型血管性认知障碍组，<20分为血管性痴呆组。鉴于VCI 病因的复杂性、病情的危害性、病程的进展性及有望早期诊断干预性等特点，关于早期筛查、早期通过实验室相关数据评估以及早期干预VCI等研究已经成为神经病学领域的研究热点，本研究通过探讨VCI患者血C-反应蛋白(CRP)、浆同型半胱氨酸(Hcy)、VitB12、叶酸(FA)水平的差异及其与认知功能障碍严重程度的相关性为早期辅助诊断VCI提供客观依据。

在VCI的生物学标志物研究方面，目前认为VCI发病可能是在多种机制的共同作用下引起的。有研究表明，一些炎性因子与VCI可能有相关性，而炎症在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起着关键作用[4]。因此，检测相关炎性标志物及分析其在认知损害病程中的作用有助于VCI患者的早期防治。CRP是一种非糖基化聚合蛋白，是临床最常用最重要的炎症标记物。张荣伟等[5]研究发现高炎症反应可促进认知功能的下降，并且发现炎症因子与代谢综合征的各个组分及胰岛素抵抗综合征相关，提示二者相互作用，共同导致认知功能下降。Scmidt等[6]报道了炎症标记物可以反映与痴呆有关的脑血管机制，这些炎性标志物在临床症状出现前就可能检测到。本研究结果表明，VCIND及VD组患者CRP水平高于NC组，VD组患者CRP水平高于VCIND组，患者CRP水平与认知障碍严重程度有一定相关性，与张荣伟等研究结果一致，可见血清CRP可能参与了VCI的病理过程，也可以作为评估认知功能的参考指标。推测CRP影响认知功能的机制可能与氧化应激及神经毒性有关。

Hcy是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸循环途径的中间代谢产物，高Hcy参与动脉粥样硬化及神经毒性的病理生理过程，是导致脑血管病的重要危险因素。许多研究表明，高Hcy增加了血管性痴呆和阿尔茨海默病的患病风险[7-8]；血浆Hcy水平升高可作为老年人早期认知功能损害的标志物。国内外学者认为，不仅脑梗死与高Hcy水平有关系，VCI的发生发展也与高Hcy水平有关，Hcy是VCI的直接因素；国外学者研究发现，血Hcy水平升高和FOL水平降低与阿尔茨海默病和血管性痴呆有显著相关性，高 Hcy 血症是早期认知功能减退的危险因素，不仅在疾病的早期，在痴呆的任何阶段Hcy与认知障碍有关。

Hcy除了通过神经毒性和血管作用两大机制导致轻度血管性认知功能障碍，还有研究表明Hcy对海马部神经元具有兴奋毒性作用，也有研究表明随着同型半胱氨酸水平的增高，大脑灰质的神经细胞也会相应减少[12]，同时会损害空间结构能力[13]，Hcy可能通过这些多重机制参与VCI的病理过程，Hcy水平的升高可见于VCI的患者，高Hcy与认知功能障碍有关系。本研究结果表明，VCIND组患者血Hcy水平高于NC组(P<0.05)，VD组患者血Hcy水平VCIND组(P<0.05)，VD组患者血Hcy水平明显高于NC组(P<0.01)；VCIND组及VD组血HHcy发生率明显高于NC组，并且血Hcy水平与认知障碍的严重程度呈负相关，说明血Hcy水平可能是VCI病程中的重要危险因素，同时也可能是认知障碍严重程度的重要判断指标，特别是患者处于VCIND期应该引起足够的临床重视和早期干预。

Vitamin B12作为甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶，参与Hcy变为甲硫胺酸的反应，VitaminB12和FA在代谢上相互依赖，FA、VitB12的作为Hcy代谢的辅助因子影响着Hcy水平。长久以来众多研究表明叶酸、VitB12缺乏可造成神经系统的损伤，有文献报道VCIND患者叶酸、VitB12低于正常水平，毕胜等[14]研究VD组平均血浆叶酸、VitB12水平明显低于非痴呆脑梗死组，VCI患者的血Hcy水平明显升高，血VitB12水平和FOL水平明显降低，提示血VitB12水平和FOL水平降低导致的高Hcy可能是VCI的危险因素之一。本研究结果发现，VCIND组患者血VitB12和血清FA水平低于NC组(P<0.05)；VD组患者血VitB12和血FA水平低于VCIND组(P<0.05)；VD组患者血VitB12和血清FA水平明显低于NC组(P<0.01)；3组血CRP、VitB12及FA的水平与MoCA评分无相关性(r=0,P>0.05)，本研究结果提示，VCI患者血VitB12、FA水平与血Hcy相互作用可能共同参与了VCI整个临床病理进程，值得早期关注与干预，但是VCI患者的血VitB12、FA水平与认知障碍严重程度无相关性，这与国内外诸多研究基本相符。

总之，VCI是中老年人慢性进展性认知损害最常见的类型，其中在VCIND阶段患者的认知功能损害较轻，有多种可干预的危险因素存在。本研究结果提示，从VCIND进展到VD病程中患者血CRP、Hcy水平升高和VitB12、FA水平的降低可能是VCI发生的危险因素之一；血CRP、Hcy水平与VCI认知损害程度呈正相关，而VitB12、FA水平则与VCI认知损害程度无明显相关关系,因此患者血CRP、Hcy水平可能是VCI发病及认知损害进展的重要因素，对VCI患者的辅助诊断具有参考价值；VCI患者血VitB12、FA水平与血Hcy相互作用可能共同参与了VCI整个临床病理进程，值得早期关注与干预。

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