双环醇对抗神经病药所致肝损伤脂质过氧化的抑制作用*

李斐 赵英歌 李德生 胡容

(解放军总医院 1.药学部临床药学中心,2.药品供应中心，3.内科临床部神经内科，北京 100853)

肝脏是机体最大的腺体，也是药物损伤的主要靶器官[1]。抗神经病药进入人体后，会通过肝脏代谢，因此在患者服用抗精神病药时，应当考虑到服药剂量大小、时间长短。服药时间过长，导致患者出现不同程度的肝损伤也是精神疾病患者停药的主要原因之一[2]。双环醇是我国第一个具有自主知识产权的一类新药，具有较好的抗炎保肝效果[3-4]。本研究中将双环醇应用于抗精神病药所致肝损伤患者，探讨其对肝损伤患者脂质过氧化的抑制作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年6月～2016年6月在我院就诊的抗神经病药所致肝损伤患者98例，所有患者均符合全国肝病协作组建议使用的药物性肝病诊断标准[5]。其中男54例，女44例，年龄32～66岁，平均(46.38±5.49)岁。按照随机数字表法将患者分为研究组和对照组各49例，研究组中男25例，女24例，年龄32～66岁，平均(46.58±5.48)岁；对照组中男29例，女20例，年龄32～66岁，平均(46.27±5.55)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者均给予一般支持，如低脂肪饮食、补充维生素、卧床休息等。对照组患者给予甘草酸二铵胶囊(生产厂家：江苏正大晴天药业股份有限责任公司，生产批号：20130102)治疗，45mg/d。研究组患者给予双环醇片(生产厂家：北京协和药厂，生产批号：20130421)治疗，75mg/d。两组患者均治疗4周。

1.3 疗效判定[6]显效：患者肝功能指标恢复至正常水平；有效：患者仅有一个及以上的肝功能指标没有恢复至正常水平，但是各项指标下降幅度均超过50%；无效：患者的临床症状无改善，或者未达到显效或者有效的标准。总有效率=显效率+有效率。

1.4 观察指标 肝功能指标：检测患者的总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、磷酸酶(ALP)。观察两组患者血清丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)水平。记录两组患者不良反应。

1.5 统计学分析 采用 SPSS 17.0 软件对数据进行统计分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能指标比较 治疗后，两组患者肝功能指标均有显著降低，且研究组改善效果较对照组显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者肝功能指标比较Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups

注：与治疗前比较,①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.2 两组患者治疗前后MDA、SOD水平比较 治疗后，两组患者SOD活性较治疗前提高，MDA活性显著降低，且研究组SOD活性高于对照组，MDA活性低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

Table2ComparisonofMDAandSODlevelsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

组别MDA(U/ml)SOD(nmol/ml)治疗前治疗后治疗前治疗后对照组9 02±2 937 03±1 7483 48±12 3899 74±13 48研究组8 83±2 335 10±1 23①82 83±11 87121 74±12 72①t1 1832 4051 4132 521P1 1830 0210 1360 015

注：与治疗前比较，①P<0.05

2.3 两组患者疗效比较 研究组患者中24例显效，16例有效，总有效率为81.63%，高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 不良反应发生情况 两组患者治疗期间均未发生药物不良反应。

表3 两组患者疗效比较(n,×10-2)Table 3 Comparison of curative effects between the two groups

3 讨论

随着临床药物种类的增多和广泛的联合用药，药源性肝损害发生率逐年上升[7-8]。精神疾病患者采用药物治疗时，联合用药较多，多数患者用药剂量大，用药时间常，甚至终身服药，这些药物的代谢产物会对患者的肝脏细胞膜造成严重损害，影响患者的肝功能，进而引起药源性肝损伤[8-9]。有关研究指出，抗神经病药所致肝损伤患者机体肝细胞异常特征为线粒体异常[9-10]。游离脂肪酸的β-氧化过程的ROS会使线粒体膜发生脂质过氧化，抑制氧化磷酸化的作用，进而加重患者的肝损伤程度[11-12]。临床如何防治抗神经病药所致肝损伤成为新近研究的热点领域。

ALP主要存在于机体肝脏、骨骼以及肾脏中，由成骨细胞产生。当机体肝脏受到损伤时，经淋巴道和肝窦进入血液中，最终引起血清ALP水平显著升高。血清ALT、TBIL、γ-GT、AST等均是反应肝脏损害程度的敏感指标[13-15]。本研究中，两组患者治疗后肝功能指标均有显著降低，且研究组改善效果较对照组显著，提示双环醇能显著改善抗神经病药所致肝损伤。王宇明等人[16]曾探讨双环醇的保肝抗炎作用机制，并指出双环醇能够清除自由基，保护肝脏细胞膜，并且能够保护干细胞和DNA免受损伤和减少细胞凋亡的发生。本研究与其研究结果一致。机体内的氧自由基可以通过非酶系统和酶系统产生，其中非酶系统能够引起脂质过氧化作用。MDA可作为反应机体内脂质过氧化程度的观察指标，SOD的活性可间接反应机体清除自由基的能力，因此可通过MDA、SOD活性观察肝损伤患者脂质过氧化程度[17-19]。本研究结果显示，两组患者治疗后SOD活性较治疗前提高，且研究组活性高于对照组；两组患者的MDA活性显著降低，且研究组低于对照组。该结果提示双环醇能够有效抑制肝损伤患者机体脂质过氧化作用，猜测是因为双环醇可起到保护线粒体的作用，同时清除氧自由基，使得机体脂质过氧化作用受到抑制[20]。另外，本研究中研究组患者治疗效果较对照组显著，且两组患者均未出现药物不良反应，提示双环醇治疗抗神经病药所致肝损伤具有较好的安全性。

4 结论

本研究结果显示，双环醇能够显著改善神经病药所致肝损伤患者的肝功能，显著抑制机体脂质过氧化作用，且具有较好的安全性，可在临床推广使用。

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