小剂量洋地黄类药物对AMI合并心衰患者血流动力学及心率变异性的影响*

李欧 张娟 黄旭 包成露

(四川大学华西医院 1.CCU，2.心内科, 四川 成都 610041)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)一般与冠状动脉粥样硬化引起的斑块破裂及血栓形成有关，由于冠状动脉血供急剧减少，心肌细胞出现持续性缺血缺氧，最终导致心肌大面积梗死，患者以心绞痛为主要症状，可伴或不伴发心肌缺血、胸闷、呼吸困难[1]。心力衰竭(简称“心衰”)是心血管疾病发展的终末阶段，患者会出现心室重构、心室功能不全、心肌细胞坏死等病变，严重者引起死亡，故心衰作为AMI最常见的并发症之一，也是导致AMI患者死亡的重要原因[2]。早期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的广泛开展可取得可观的疗效，但PCI治疗后患者仍可能发生心衰。洋地黄是传统的抗心力衰竭药物，大量研究数据证实其对神经激素方面有增益作用[3]，但早期亦有报道认为洋地黄对AMI后心室重塑有不利影响[4]。洋地黄应用于AMI合并心衰患者的临床治疗仍有争议。在此背景下，本文拟前瞻性研究，分析小剂量洋地黄类药物对AMI合并心衰患者血流动力学效应及心率变异性(heart rate variability，HRV)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 最终纳入2017年1月～5月期间我院收治的AMI合并心衰患者120例，以随机数字表法分为实验组和对照组各60例。实验组男39例，女21例，年龄44～76岁，平均(63.60±5.58)岁，肾小球滤过率(eGFR)估计值90～118(102.33±8.68) ml/(min·1.73m2)，冠状动脉造影结果显示病变程度最狭窄处狭窄率为32%～62%，平均(49.36±7.44)%，梗死部位包括下壁34例，广泛前壁26例，NYHA心功能分级包括Ⅱ级18例，Ⅲ级33例，Ⅳ级9例，其中合并糖尿病13例，高脂血症14例。对照组男36例，女24例，年龄44～73岁，平均(62.39±6.09)岁，eGFR 91～117 ml/(min·1.73m2)，平均(100.89±6.21) ml/(min·1.73m2)，冠状动脉造影结果显示病变程度最狭窄处狭窄率为34%～65%，平均(49.86±8.03)%，梗死部位包括下壁36例，广泛前壁24例，NYHA心功能分级包括Ⅱ级17例，Ⅲ级35例，Ⅳ级8例，合并糖尿病11例，高脂血症15例。两组上述基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可比性充分。本研究取得我院上级与伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会制定的AMI诊断标准[5]，具有缺血性胸痛病史或心电图动态演变。②肌钙蛋白阳性、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)高于正常值上限2倍。③临床表现及心脏超声检查诊断符合《美国心衰诊断及治疗指南》[6]心衰标准：运动耐量下降(呼吸困难、乏力)，液体潴留(可见下肢或腹部水肿)，心脏超声提示心脏扩大或其他心脏结构异常表现，且符合纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级[7]。④血压>90/60 mmHg且<140/90mm Hg。⑤意识清醒。⑥所有患者均在知情本次研究的情况下签署知情同意书。排除标准：①先天性心脏病或重度心脏瓣膜病、缩窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病。②脑、肾、肝功能不全及严重或未控制的高血压(SBP>180mmHg 或 DBP>100mmHg)。③伴有细菌或病毒感染、自身免疫性疾病或恶性肿瘤。④近1个月内服用调脂、利尿、消炎、糖皮质激素、抗生素等药物。⑤贫血。⑥对本研究相关药物过敏。⑦临床资料不全及服药依从性差。

1.3 治疗方法 两组患者均于PCI再灌注治疗后给予常规抗凝、抗血小板、调脂、血管紧张素转换酶抑制剂(不能耐受者使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂治疗。在上述基础上实验组患者加用小剂量洋地黄类药物治疗，选用西地兰注射液(国药准字：H31021070，上海朝晖药业有限公司)0.2mg+0.9%氯化钠注射液20mL静脉注射，每隔3～4h后再次给药，西地兰注射液总量≤1.6mg；对照组仅以0.9%氯化钠注射液20mL静脉注射。观察两组患者的临床症状、体征及心功能改善情况，用药前后血尿常规、肝肾功能的改变及不良反应。

1.4 实验室检查 治疗前、治疗后1周采集患者清晨空腹静脉血4ml，离心机处理，分离血浆，采用酶联免疫法检测脑钠钛(BNP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)浓度。

1.5 血流动力学效应评估 治疗前、治疗后1周采用飞利浦CX30便携式多普勒超声心动图检查分析左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、心输出量(CO)和心脏指数(CI)。

1.6 HRV评估 治疗前、治疗后1周采用GE公司的seer light型三通道双极导联动态心电图检测系统行24h动态心电图检查，频率200Hz，记录V1～V7综合导联心电信号，采用动态心电图分析系统(MARS)分析相关数据，HRV相关参数包括间期标准差(SDNN)、24h内连续5min节段平均正常R-R间距标准差(SDANN)、连续正常R-R间距差的均方根(rMSSD)、两个相邻R-R间距标准差≥50ms的心搏数占所分析信息间期内心搏数的百分比(PNN50)、低频功率(LF)、高频功率(HF)和低频功率/高频功率(LF/HF)。

2 结果

2.1 治疗前后心功能分级改善效果比较 治疗后实验组NYHA心功能分级提升2级者占46.67%(28/60例)，明显高于对照组的26.67%(16/60例)，差异有统计学意义(x2=5.16，P<0.05)；提升1级者占46.67%(28/60例)，与对照组的48.33%(29/60例)相比，差异无统计学意义(x2=0.71，P>0.05)。

2.2 治疗前后实验室检查结果比较 两组治疗前血浆BNP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后血浆BNP、TNF-α水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，但实验组治疗后血浆BNP、TNF-α水平降低幅度明显高于对照组(P<0.05)，且实验组不同梗死部位患者治疗后血浆BNP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1～2。

Table1Comparisonoflaboratoryresultsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分组n时间BNP(pg/ml)TNF⁃α(ng/L)实验组60治疗前303．23±45．6918．05±3．69治疗后145．18±36．32①②12．43±2．92①②对照组60治疗前299．58±48．7017．89±3．57治疗后181．14±31．10①14．56±3．23①

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

Table2PlasmaBNPandTNF-αlevelsofpatientswithdifferentinfarctionsitesintheexperimentalgroupaftertreatment

梗死部位nBNP(pg/ml)TNF⁃α(ng/L)下壁 34150 62±40 9511 89±2 40广泛前壁26145 68±37 2012 29±3 11

2.3 治疗前后血流动力学效应评估结果比较 两组治疗前LVEF、SV、CO、CI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后LVEF、SV、CO、CI均较治疗前显著升高(P<0.05)，但实验组治疗后LVEF、SV、CO、CI升高幅度明显高于对照组(P<0.05)，且实验组不同梗死部位患者治疗后血流动力学效应改善效果比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3～4。

Table3Comparisonofhemodynamiceffectsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分组n时间LVEF(×10⁃2)SV(ml)CO(L/min)CI(L/min·m2)实验组60治疗前36．75±8．2333．91±2．443．12±0．241．83±0．43治疗后48．13±7．21①②44．90±4．21①②4．60±0．42①②2．56±0．34①②对照组60治疗前36．66±7．9034．05±2．493．19±0．231．86±0．37治疗后42．29±7．25①39．40±4．18①3．91±0．39①2．16±0．50①

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

表4 实验组不同梗死部位患者治疗后血流动力学效应比较Table 4 Comparison of hemodynamic effects of patients with different infarction sites in the experimental group after treatment

2.4 两组治疗前后HRV评估结果比较 两组治疗前HRV相关参数水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后各项HRV相关参数均显著较治疗前明显改善(P<0.05)，但与对照组相比，实验组治疗后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均显著增高，LF/HF显著降低(P<0.05)，且实验组不同梗死部位患者治疗后HRV比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5～6。

Table5ComparisonofHRVevaluationbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

分组n时间SDNN(ms)SDANN(ms)rMSSD(ms)PNN50(×10-2)实验组60治疗前75．33±9．8156．02±7．4624．44±6．525．51±0．53治疗后112．27±9．16①②88．95±7．54①②39．36±5．37①②6．79±0．61①②对照组60治疗前74．91±9．1257．41±7．4425．19±5．975．64±0．57治疗后107．40±8．81①83．03±7．95①34．72±5．28①6．35±0．66①分组n时间LF(ms2)HF(ms2)LF/HF实验组60治疗前755．53±35．63485．29±27．191．56±0．20治疗后912．54±38．12①②701．28±30．26①②1．20±0．20①②对照组60治疗前760．69±38．19494．05±26．881．63±0．22治疗后835．74±40．10①616．54±27．35①1．49±0．19△

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

表6 实验组不同梗死部位患者治疗后HRV比较Table 6 Comparison of HRV of patients with different infarction sites in the experimental group after treatment

2.5 安全性评价 两组治疗期间均未出现血尿常规、肝肾功能异常，实验组仅1例患者出现新的心律失常，经对症干预后缓解。

3 讨论

心脏在正常状态下，只有少量BNP进入到血液循环，而心衰时由于心室内压力增加，心室中大量BNP可被合成并分泌到血液中，因此机体BNP与促进排钠、排尿、舒张血管作用密切相关[8]。而TNF-α作为心衰的循环生物标记物，还可反应机体炎症及细胞凋亡状态，在AMI、心衰的治疗效果评估中有重要价值。LVEF、SV、CO、CI等血流动力学效应指标可一定程度反映AMI、心衰患者左心室重构、心肌收缩力、心肌耗氧量、心肌细胞坏死及心肌电稳定性[9]。付志彬等[10]的近期研究通过分析治疗前后冠心病并心衰患者LVEF、SV、CO、CI等血流动力学效应指标改善情况来评估左西孟旦的临床药用价值。同时AMI可导致心脏自主神经系统功能功能失衡，表现为交感神经活性增强，迷走神经功能减低。临床学者证实，心脏自主神经系统的功能失衡与AMI后心衰、恶性心律失常、猝死的发生发展密切相关，而HRV指逐次窦性心搏间心动周期的微小变异，是一种常用的无创性评价心脏自主神经功能的方法，其在AMI和(或)心衰发生后明显降低，且降低的HRV已独立于其他危险因素成为AMI预后风险预测因子[11-12]。HRV参数中，SDNN主要反映交感神经和迷走神经的总张力；rMSSD和PNN50则体现迷走神经的张力；SDANN主要反映交感神经的张力；MF反应压力感受器的功能，HF反应迷走神经系统的活性，二者的比值代表交感神经和迷走神经之间的平衡性[13]。

临床研究表明，尽早对AMI患者实行再灌注治疗有助于恢复心肌血供，保护心脏射血分数及阻止心肌坏死进展，从而可降低心衰发生率，并改善患者预后[14]。与溶栓治疗相比，PCI可降低AMI的死亡率和并发症，近年来被临床推荐为再灌注策略的首选方法。国外一项大样本量分析结果显示，2089例接受PCI治疗的AMI患者中，入院时合并心衰者为17%，PCI治疗后住院期间新发的心衰患者占1.3%，其对应院死亡率分别为8%和26%[15]。尽管PCI技术的推广提高AMI并心衰的救治水平，并在一定程度上可降低治疗后心衰发生率，但PCI再灌注治疗后一旦发生心衰，预后更差。因此，在PCI干预基础上采取积极措施，如给予强心药物防治心衰至关重要。

洋地黄类药物作为一种作用于心脏，加强心肌收缩力的强心药物，不仅可通过正性肌力作用，改善血流动力学，促进迷走神经活性升高，而且可提高压力感受器的敏感性，对中枢迷走神经核具有直接刺激作用，从而有助于增加迷走神经活性[16]。黄军等[17]的基础实验对AMI合并心衰小型猪给予洋地黄干预，结果发现小型猪用药后1、2、3h左室容积明显缩小，室壁呈增厚趋势，且血液动力学效应显著改善。本研究实验组患者在PCI再灌注治疗及常规抗凝、抗血小板、调脂等干预基础上加用小剂量洋地黄类药物治疗，结果发现治疗后实验组纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级提升2级者占46.67%，且血浆BNP、TNF-α水平降低幅度以及LVEF、SV、CO、CI升高幅度明显高于对照组；且与对照组相比，实验组治疗后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均显著高，LF/HF显著低。表明小剂量洋地黄类药物可有助于降低AMI并心衰患者血浆BNP、TNF-α水平，可改善心功能、微循环及减轻炎症反应，从而促进血流动力学效应及HRV改善。与董正华等[18]的研究具有一致性。该研究还认为洋地黄类药物可直接增敏外周胆碱能受体，提高对迷走神经的敏感性。此外，本研究实验组不同梗死部位患者治疗后上述指标改善效果比较无明显差异(P<0.05)，提示小剂量洋地黄类药物治疗AMI并心衰患者的治疗效果不受梗死部位影响。然而由于AMI早期发生心律失常的阈值降低，理论上洋地黄类药物可增加细胞内钙离子浓度而诱发室性心律失常，因此有学者建议通过减少洋地黄的用量以避免洋地黄导致心律失常[19]，但目前临床对于洋地黄的安全用量仍未有统一共识，本研究药物选择西地兰注射液，剂量为0.2mg静脉注射，注射总量≤1.6mg，两组治疗期间均未出现血尿常规、肝肾功能异常，实验组有1例患者出现新的心律失常，但经对症干预后缓解，提示小剂量洋地黄类药物治疗AMI并心衰患者安全有效，但仍应密切观察和严格控制患者治疗期间心律变化[20-21]。

4 结论

本研究结果显示，小剂量洋地黄类药物对改善AMI并心衰患者血流动力学效应及HRV均具有重要意义。

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