妊娠期急性ST段抬高性心肌梗死2016年更新版译评*

罗素新 赵若寒 何小刚 谭婉莹 文益 杜新月 龙月华 罗明皓

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科, 重庆400000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)在妊娠期间的发生率虽然低(仅为每100000例中3～6例)，但孕产妇死亡率高达11%，胎儿死亡率9%。据报道，妊娠期急性ST段抬高性心肌梗死(st-segment elevation myocardial infarction, STEMI)中，16%由冠状动脉夹层所致，非动脉粥样硬化性的血栓栓塞占21%，冠状动脉正常者占29%，冠状动脉粥样硬化伴或不伴冠状动脉内血栓占43%。与大多数普通人群STEMI的发生机制存在较大差异，普通人群STEMI的发生与冠脉内粥样斑块破裂所致冠脉血栓形成相关。

目前对妊娠期AMI发生的病理生理机制的猜想是，妊娠期间过量的孕激素导致冠脉内膜及中膜的结缔组织退行性变。妊娠期相关性高血压以及妊娠期血容量和心输出量的增加，对血管造成额外的压力，并增加冠状动脉夹层和斑块破裂血栓形成的风险。尽管妊娠期存在这种独特的病理生理过程，传统的心血管疾病危险因素仍然对妊娠期STEMI的发生起着重要作用。有文献报道，年龄30岁以上、非裔美国人、高血压、糖尿病、长期制动和吸烟等为妊娠期AMI的危险因素。一些产科病情也是妊娠期AMI的重要危险因素，包括先兆子痫、血栓形成状态、产后出血、输注血液制品和产后感染等。

AMI可以在妊娠期的任何期间发生，每一个孕期都存在不同的诊疗挑战。妊娠早期为器官发生阶段，心脏导管术检查所涉及的射线暴露及药物治疗都存在致畸风险，成为该阶段诊疗关注要点。在妊娠后期，当停用双联抗血小板治疗时，需平衡分娩时的出血风险与支架血栓形成风险。本文陈述妊娠期急性冠状动脉综合征(ACS)诊断所存在的挑战，并提出妊娠期STEMI标准化诊治流程。

1 诊断

1.1 妊娠期心电图表现 由于在孕晚期膈肌上抬可导致心电轴左偏至15°，Ⅲ导联和aVF导联可出现Q波，Ⅲ导联可见T波倒置，新发的ST段压低，此为妊娠期心电图正常表现。ST段压低可能是麻醉、焦虑、过度换气、分娩时自主神经功能改变和催产素施用的结果。因此，心电图变化的解读必须结合患者的临床表现及进一步检查。 但是ST抬高应视为异常表现，需进一步检查。

1.2 心肌损伤标志物 妊娠期间，肌钙蛋白(cTn)升高通常提示心肌进行性损伤。轻度cTn升高可见于先兆子痫和妊娠期高血压。然而在无妊娠期高血压的基础上，cTnT/I的升高则提示原发冠脉事件。尽管正常情况下，妊娠期不会出现cTn的升高，但因子宫和胎盘有肌酸激酶同工酶(CK-MB)，故CK-MB可在分娩后24h内升高，随之逐渐下降，其间CK-MB的高限为正常值4倍，这使得CK-MB在妊娠期急性心梗诊断的特异性较低。但是将CK-MB和cTn结合起来，对妊娠期急性心肌梗死诊断的敏感性会更高。

1.3 超声心动图 妊娠期一系列的生理变化会导致心脏结构发生某些变化，而通过超声心动图检查可将这些变化识别出来。前负荷的增加和外周阻力减少，将导致心输出量的增加。这些生理变化会导致左心室重构和轻度左心室肥厚，先兆子痫、多胎妊娠使左室进一步肥厚，节段性室壁运动异常提示心肌缺血或损伤，其在正常情况下不会出现。当心电图模棱两可时，若超声心动图提示节段性室壁运动异常，将非常有利于妊娠期急性心肌梗死的诊断，且可预测远期心脏事件的发生。

1.4 冠状动脉造影术 冠状动脉造影术是诊断冠状动脉疾病的金标准。然而在妊娠期妇女中，医源性冠状动脉夹层的发生率更高。因此在行冠脉造影检查时，应尽量避免导管插入过深，减少造影剂的用量，限制使用血流储备分数压力导丝、抽吸装置以及球囊扩张等技术。冠脉造影的过程中，运用诸如冠脉血管内超声(IVUS)或光学相干断层成像(OCT)等影像技术，有利于冠状动脉疾病严重程度的判断及冠状动脉夹层的识别，更能进一步指导介入治疗。

1.4.1 动脉路径选择 对于妊娠期女性而言，动脉入路的选择尤其重要。通常优先选择桡动脉入路，由于增大的子宫等因素会影响定位，所以如果选择股动脉入路，将会面临诸多技术问题，而若选择桡动脉入路则可规避以上技术难题，所以优先选择桡动脉入路。经桡动脉入路与减少出血、缩短住院日及提高病人舒适度相关，然而也可能会轻微增加辐射的暴露时间。

1.4.2 电离辐射对胎儿的风险 冠状动脉造影时，胎儿平均辐射暴露剂量约为3 mSV，远低于第一孕期胎儿致畸剂量(50～100 mSV)。然而应设法使辐射暴露量最小化。大多数胎儿的辐射来源于间接的散射，因此应采取一切可能减少暴露的措施，包括使用腹部射线屏蔽、桡动脉入路、简易透视、低倍放大率、低透视帧率以及精确瞄准。

1.4.3 碘造影剂对胎儿的风险 冠状动脉造影使用的含碘造影剂与胎儿先天性甲状腺功能减退相关。目前没有研究评估冠状动脉造影术中进入胎儿血液循环的游离碘量以及造成胎儿损伤所需的暴露时间，但迄今为止尚无造影剂致畸的报道。在美国，无论胎儿是否暴露于碘，在分娩的第一周内会常规评估胎儿甲状腺功能。欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)造影剂安全委员会以及美国放射学会(ACR)不推荐在胎儿出生时做任何除常规甲状腺检测以外的附加检测或干预。

总的来说，妊娠合并AMI的发病率和死亡率均高于冠状动脉造影的潜在致畸风险。尽管避免母胎在妊娠期不必要射线暴露很重要，但是这不应该阻止医生施行救生流程。

2 妊娠期STEMI的紧急处理方法

2.1 妊娠期STEMI的抗凝治疗

2.1.1 普通肝素 由于普通肝素有着相对安全、快速起效、半衰期短和易于调整剂量等特点，因此常被用于妊娠期STEMI抗凝。由于妊娠时肝素结合蛋白、Ⅷ因子和纤维蛋白原水平的增加等因素，会改变肝素的药代动力学参数。同非妊娠期的标准做法一致，我们监测它的效果，通过测量活化凝血时间来调整肝素剂量。在妊娠用药的安全性上，因普通肝素不透过胎盘，故不会导致婴儿出血和婴儿畸形。但是使用了任何抗凝药，子宫胎盘交界处都可能出血。大约有3%的患者由于肝素的使用会引起由免疫球蛋白G介导发展而来的肝素诱导型血小板减少症(HIT)。

2.1.2 低分子肝素 与普通肝素相似，妊娠期生理改变会影响低分子肝素的药代动力学。增加的妊娠期妇女体重、肾小球滤过率和低分子肝素的分布容积会带来显著的量-效变化。需要根据抗Xa因子的活性进行剂量调整。然而由于ACS抗凝中抗Xa因子活性靶目标未有明确定义，以及很多研究中心的床旁测试未能得到可靠的数据，所以剂量调整存在争议。总体而言，低分子肝素的安全性低于普通肝素。

2.1.3 糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗剂 糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗剂用于ACS患者可以使缺血区域显著改善，但却使出血的风险增加，这是产妇分娩时尤其担心的。有一些数据反映糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗剂存在潜在性胎儿影响(妊娠期B类用药)。迄今，根据少量的病例报道，妊娠期使用糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗剂未报道母胎的并发症。一般来说，我们推荐一些有缺血高风险的患者，即既往心梗、高血栓负荷和行复杂PCI患者，在行PCI时可使用糖蛋白Ⅱb / Ⅲa拮抗剂。

2.1.4 直接凝血酶原抑制剂 一些研究表明，直接凝血酶原抑制剂在减少复合终点事件，如死亡、心肌梗死、重复血运重建术、急性冠脉综合征PCI术后出血等事件的发生率上和普通肝素疗效一样，甚至更有效。直接凝血酶原抑制剂不与血浆蛋白结合，因此比普通肝素更能预测量-效反应。低出血率、快速起效和半衰期短(25～45min)，使这类药受到妊娠期用药的青睐。但是有一些数据反映出它的妊娠期安全性(妊娠期B类用药，表1)。目前尚无有关妊娠期STEMI使用比伐卢定抗凝的论著，但是有一些文献中提出在肝素诱导型血小板减少症患者用阿加曲班治疗静脉血栓栓塞。在这些案例报道中未描述副反应。根据有限的相关数据，仅推荐在肝素诱导型血小板减少症(HIT)患者中使用阿加曲班。

表1 妊娠期STEMI患者用药及安全级别Table 1 Drugs indicated in STEMI and their level of risk in pregnancy

2.1.5 抗凝药间的转换 已在SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors)实验中证明，低分子肝素和普通肝素间的转换将增加导管相关性出血和缺血事件的发生。一些研究表明，在PCI时，将比伐卢定转换为普通肝素或者依诺肝素，缺血事件的发生率无明显差异，且出血率显著降低；但是目前暂无数据能说明比伐卢定在妊娠期用药的安全性。因此，我们建议从出现心梗症状到PCI结束，始终使用普通肝素抗凝，避免抗凝药转换。

2.2 妊娠期STEMI的抗血小板治疗

2.2.1 阿司匹林 大量研究报道,小剂量阿司匹林(80～150mg/d)可用于妊娠期相关疾病的治疗。虽然非甾体类抗炎药会抑制胚泡植入甚至导致流产，在妊娠32周后用药还会导致动脉导管早闭，但暂未有阿司匹林严重副作用事件报道。目前低剂量阿司匹林用于治疗STEMI的收益大于风险。

2.2.2 P2Y12受体拮抗剂 虽然目前的氯吡格雷临床实验均排除了妊娠患者，但是有众多关于妊娠期氯吡格雷不同的负荷量和维持剂量的病例报道。虽然报道未指出氯吡格雷治疗的副反应，但有产妇发生血小板减少症、胎儿宫内死亡、出血事件等几类不良反应报道。氯吡格雷目前仍为广泛用于妊娠期(妊娠期B类用药)的噻吩并吡啶类药物。

普拉格雷，类似于氯吡格雷，是噻吩并吡啶类药物，为不可逆的P2Y12受体拮抗剂，但其抗血小板反应更快、更有力。在临床应用中，这些药理性质的优势使其降低了缺血事件的发生，但是和氯吡格雷相比，增加了出血风险，故妊娠期较少使用。普拉格雷(妊娠用药B级)动物模型的毒理研究没有发现任何对胎儿的不良反应。然而尚无研究对普拉格雷孕期用药做出安全性评估。因此，目前不推荐用于妊娠期STEMI患者。

替格瑞洛，是可逆的非噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，其病人间差异性最小。在ACS患者中，不论实施PCI与否，替格瑞洛与标准剂量氯吡格雷相比，有着更低的心脏不良反应和心脏死亡率。替格瑞洛为妊娠期C类用药，在动物研究中，替格瑞洛会引起结构性畸形，而在临床研究中尚无孕期用药安全性的数据，所以不推荐将替格瑞洛用于STEMI患者孕期的管理。

2.3 孕期PCI 据文献报道，妊娠期心肌梗死(MI)相关的围产期孕产妇死亡率高达50%。过去的十年内，孕产妇死亡率已由11%下降到5.1%，或与早期诊断及介入操作有关。同时也得益于ICU医疗、麻醉及高风险的助产。鉴于孕期MI高死亡率，建议对所有妊娠期STEMI患者进行冠脉造影。如果怀疑冠脉夹层，可推荐行进一步冠脉内影像检查，比如光学相干成像术(OCT)和冠脉内血管超声(IVUS)。自发性冠脉夹层保守治疗可运用于无以下表现的病人：持续性胸痛，ECG缺血表现，需强心剂或器械支持的心源性休克，持续室速或室颤，或左主干夹层。对行PCI确诊的冠脉夹层患者，若合并前述临床表现，或者血管造影发现冠状动脉粥样硬化斑块，需行经皮冠状动脉支架植入术。值得一提的是，主动脉球囊反搏术(IABP)可增加左室输出及冠脉灌注，在妊娠期运用也是安全的，但患者应取左侧卧位来减少增大的子宫对下腔静脉的压迫。

2.3.1 支架的选择 裸金属支架(BMS)普遍应用于妊娠期STEMI。虽然单纯的经皮冠状动脉球囊成形术可用于孕期STEMI，但其再次血运重建率很高，再狭窄发生率超过50%，再发MI 3%～5%。BMS用于孕期是安全的，且只需要一个较短的双联抗血小板治疗(DAPT)，最少4周。所以在妊娠的第三孕期，应用BMS 是最为合适的。在行DAPT至少4个月后，为减少围产期潜在的出血并发症，可于分娩期停用DAPT。

药物涂层支架(DES)同BMS相比，可减少再次血运重建发生率。但由于第一代DES存在较高的支架内血栓形成率，故推荐DAPT持续时间更长。现新一代DES植入后DAPT疗程是研究热点，目前认为至少行3个月DAPT。虽然现无孕期应用新一代DES的临床经验，但是新一代DES可应用于第一、二孕期，在临近分娩时预先行DAPT中断。

2.3.2 分娩中DAPT的中断 DAPT中断需平衡支架内血栓形成、再发缺血事件与围手术期出血事件这二者的关系。大多数数据显示，围手术期嘱患者服用低剂量阿司匹林仅有低出血风险。而在低剂量阿司匹林基础上加用噻吩并吡啶则会导致出血风险显著增加，且延长术后住院时间。虽然出血风险与手术方式的选择相关，产科医师、麻醉医师和心内科医师一致认为分娩时DAPT将会增加出血风险，而在围产期可全程单用小剂量阿司匹林。

在一些已发表的BMS植入1个月后分娩的个案报道中，医师选择在手术前5～7d停用氯吡格雷并桥接低分子肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)。但没有相关研究能表明肝素对于预防急性和亚急性支架内血栓形成有效。支架血栓是血小板聚集的过程，所以抗凝对于预防动脉血栓是无效的。多个试验证明，在冠脉支架植入后需停用噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷等)的患者手术前有必要应用GPIIb/IIIa抑制剂。但是这些研究中未表明术前使用GPIIb/IIa抑制剂可减少支架内血栓形成风险，而且术前加用GPIIb/IIIa抑制剂可导致围手术期出血风险的增加。

坎格雷洛，一种新的非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体抑制剂，为静脉注射，在初步研究中表明，有望在搭桥术期间作为桥接。在临床研究中，坎格雷洛较安慰剂有更强的、持久的血小板抑制作用。这类药最近批准用于临床使用，但为妊娠用药C类。虽然没有关于坎格雷洛孕期应用安全性的数据，但动物实验已有不完全骨化、下肢跖骨未骨化、流产、稽留流产和胎儿发育。

总之，目前就分娩期DAPT管理方式尚未达成共识。2016年，美国心脏病协会(ACC/AHA)指南建议，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)患者安置BMS 或DES后DAPT疗程至少维持12个月。妊娠期STEMI患者，在尽可能满足DAPT 12个月疗程的前提下，需要在临近分娩时短暂地中断DAPT。根据2016 ACC/AHA颁发的最新CAD患者双联抗血小板疗程指南，对于经过6个月DAPT治疗后有高出血风险的患者可停止DAPT治疗(IIb)。因此，建议在分娩前植入DES(或BMS)的患者须至少需要6个月的持续DAPT治疗。如前所述，在第三孕期的STEMI患者中，BMS植入后须至少接受1个月持续DAPT治疗。如果正在接受DAPT的病人接近分娩日期，对于那些支架血栓形成风险很高的病例，如既往有心肌梗塞病史、复杂的PCI或高血栓风险，建议在预产期前5d停止使用氯吡格雷，换用替罗非班或者依替巴肽。替罗非班和依替巴肽需使用到分娩前4～6h。除了少数复杂的PCI及预估血栓风险极高的病例外，不建议分娩后继续使用GP Ⅱb / Ⅲa抑制剂。如果患者在分娩之前接受少于6个月的DAPT，分娩之后，一旦由产科医生和麻醉科医生确认安全(通常在分娩24h后)，需立即开始使用氯吡格雷，完成至少12个月的DAPT 。 如果患者在分娩前已经得到了至少6个月的DAPT，如果出血的风险超过继续DAPT的益处，可停用氯吡格雷。

2.3.3 溶栓治疗 妊娠过程中，溶栓治疗(TT)不提倡作为AMI患者的常规治疗方案。已报告的并发症中包括孕妇出血、早产、病态妊娠、自然流产、胎盘早剥、子宫出血及产后出血。重要的是，考虑到妊娠期冠状动脉夹层发生率较高，溶栓治疗可能增加出血风险，甚至导致夹层撕裂进展。基于此，TT很少用于妊娠期急性心肌梗死的治疗中。尽管如此，对于妊娠期STEMI不能行PCI的患者，溶栓治疗也是一种可供选择的治疗方式(图1)。

ACS患者的产前、分娩和产后护理应由心脏病专家、妇产科专家和麻醉专家在内的多学科团队和成熟母婴医疗单位提供。首选是经阴道自然分娩；同时分娩时机和方式最终取决于产妇心脏、血流动力学状态和产科因素。在大多数冠状动脉夹层病例中，胸痛无进行性加重的稳定患者首选保守治疗。有进行性加重胸痛、心肌缺血、ST段抬高、血流动力学不稳定、左主干夹层或者夹层导致相当大的心肌风险同时可进行PCI治疗，应选择经皮血运重建术。

图1 妊娠期STEMI患者治疗流程 Figure 1 Approach to STEMI in pregnancy注：AMI，急性心肌梗死； BMS，裸金属支架；CKMB，肌酸激酶同工酶；DES，药物洗脱支架

2.4 产科处理 分娩前，可能会采取多种引产方式来减少分娩前抗凝的中断治疗。在严密监测血流动力学及心脏功能的情况下，可通过静滴催产素引产。据报道，ST段压低、心肌缺血、心律失常甚至孕产妇死亡都与持续输液和大剂量的催产素有关。合成的前列腺素类似物会导致冠状动脉血管痉挛和诱发心律失常。基于这些原因，自然分娩开始受到青睐。一般来说，阴道分娩作为分娩方式首选，其优势在于低出血率、低血栓栓塞、低感染率以及胎儿获益。尽管在特定的情况下剖腹产可能是适当的选择，但通常情况下它只适用于存在产科适应证的情况下。

2.5 麻醉注意事项 椎管内麻醉(腰麻，硬膜外阻滞麻醉，腰硬联合麻醉)对于分娩和剖宫产来说为首选麻醉方式。如果需要紧急剖腹产，硬膜外镇痛可以迅速转为硬膜外麻醉，从而避免全身麻醉。对于剖宫产，椎管内麻醉比起全身麻醉引起的血流动力学变化更少，患者恢复得更快。尽管椎管内麻醉的低血压风险更大，但这种风险可以通过低剂量局部麻醉技术、控制血管收缩剂与静脉补液的滴速等措施降到最低。低剂量的脊椎部分阻滞(腰麻)即可提供高浓度的麻醉，特殊状况下不适合采用椎管内麻醉，可通过硬膜外导管进行额外局部麻醉。

椎管内麻醉的主要问题是在于接受DAPT的患者有形成硬膜外血肿和神经损伤的风险。尽管一些回顾性研究未能证实该相关性，但美国局麻与疼痛医学协会建议，在麻醉前必须停用5～7d的氯吡格雷。椎管内麻醉在单独接受阿司匹林治疗的患者中安全性较高，但是在预先麻醉前，需停用肝素与低分子肝素(低分子肝素若使用治疗量需提前24h停用)。如果决定产后继续DAPT，多学科护理组成员之间的紧密沟通就非常的重要，必须权衡产后椎管内出血的风险与冠状动脉血栓形成的风险。

3 小结

妊娠对ACS的诊断和STEMI的管理都有一定的挑战。标准化治疗方法可以最小化产妇和胎儿并发症。除少数因素外，妊娠期ACS的诊断方法与非妊娠期患者的方法相似。冠状动脉造影仍然是诊断的黄金标准，对辐射暴露的担忧不应凌驾于生命的救治。PCI建议通过桡动脉途径进行。根据怀孕时期选择BMS或DES。由于存在出血事件等并发症，应在分娩期中断DAPT。然而随着新一代DES的研发，支架内血栓形成的风险将逐渐减低，可能不再需要长时间的双联抗血小板治疗。最至关重要的是，在治疗过程中需要多学科团队联合，密切监测病人的情况。

【英文文献来源】

[1]Sahar Ismail，Cynthia Wong，Priya Rajan，etal.ST-elevation acute myocardial infarction in pregnancy: 2016 update[J]. Clinical Cardiology，2017(40): 399-406.

[2]Vera Regitz-Zagrosek.Myocardial infarction in pregnancy:how frequent,how fatal[J]. European Heart Journal， (2017) 3, 171-172.