恩替卡韦与水飞蓟宾胶囊联合治疗慢性乙型肝炎患者临床效果分析

梁守赞，黄惠宜

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国 1～59岁一般人群 HBsAg携带率为 7.18%[1，2]。据此推算，我国现有慢性 HBV感染者约 9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约为2000万例[3，4]。临床治疗乙型肝炎的主要方法是抗病毒治疗[5]。恩替卡韦具有较强的抑制HBV DNA复制的作用，已被作为抗HBV的一线药物[6]。有研究显示[7]，水飞蓟宾胶囊可稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，避免肝细胞受到损害，并调节患者的免疫功能，同时还能促进受损肝细胞的修复，促进肝细胞再生，恢复肝功能。本文应用恩替卡韦与水飞蓟宾胶囊联合治疗慢性乙型肝炎患者，观察了临床效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年6月～2016年7月我院收治的慢性乙型肝炎患者140例，男性96例，女性44例；年龄34～55岁，平均年龄（46.1±7.3）岁。诊断均符合2015年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[8]。排除标准：其他类型的病毒性肝炎、肝硬化或肝癌，排除自身免疫性肝病、嗜酒、药物性肝损伤患者。采用随机分组法将所有患者分为观察组70例和对照组70例，两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在对照组，给予恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20080798）0.5 mg口服，1次/d；观察组在口服恩替卡韦片的同时，给予水飞蓟宾胶囊（天津天士力制药股份有限公司，国药准字H20040299）3粒口服，3次/d。观察24 w。

1.3 临床检测 采用时间分辨免疫荧光法检测血清HBeAg（上海新波生物技术有限公司，检测设备为Walac公司生产的Auto DeLFIA1235时间分辨荧光免疫分析仪）；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（上海申友生物技术有限责任公司，检测设备为美国生物系统公司生产的AB Prism7500荧光定量PCR仪）；使用德国西门子公司生产的1200全自动生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测血清白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β，美国BioRad公司，检测设备为美国BioRad公司生产的BioRad450酶标仪）；使用美国BD公司生产的FACSCalibur流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0软件分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状复常率的比较 在治疗24 w末，观察组临床症状如乏力、食欲不振、腹胀复常率显著高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组临床症状复常率（%）的比较

2.2 两组血清HBeAg和HBV DNA转阴率比较 在治疗24 w末，观察组血清HBeAg和HBV DNA转阴率与对照组比，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组血清HBeAg和HBV DNA转阴率（%）的比较

2.3 两组肝功能指标变化的比较 在治疗24 w末，观察组血生化指标显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 两组肝功能指标（±s）的比较

表3 两组肝功能指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L）观察组治疗前 70 35.1±5.3 141.7±25.3 128.3±21.3治疗后 70 16.5±3.2① 47.3±8.2① 40.5±5.2①对照组治疗前 70 35.6±5.8 142.5±24.8 129.4±22.5治疗后 70 23.5±3.5 68.3±7.9 66.2±8.2

2.4 两组血清细胞因子水平变化的比较 在治疗24 w末，观察组血清IL-6、TNF-α和TGF-β水平显著低于对照组（P＜0.05，表4）。

2.5 两组外周血T淋巴细胞亚群变化的比较 在治疗24 w末，观察组外周血CD4+T细胞百分比和CD4+/CD8+比值均显著高于对照组（P＜0.05，表5）。

表4 两组血清细胞因子水平（±s）的比较

表4 两组血清细胞因子水平（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 IL-6（μg/L） TNF-α（μg/L） TGF-β（μg/L）观察组 治疗前 70 301.4±34.2 116.3±17.6 226.4±27.3治疗后 70 204.8±27.4① 68.2±12.5① 158.2±15.2①对照组 治疗前 70 299.5±32.7 117.8±16.6 224.7±26.1治疗后 70 264.2±29.2 107.4±13.7 193.5±17.3

表5 两组外周血T细胞亚群（±s）的比较

表5 两组外周血T细胞亚群（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数CD3+（%）CD4+（%）观察组 治疗前 70 65.68±6.14 33.25±4.12治疗后 70 62.39±6.62 40.36±3.61①对照组 治疗前 70 66.46±6.92 32.51±3.75治疗后 70 63.17±7.01 33.46±3.17 CD8+（%）32.73±3.62 29.26±3.49 33.27±3.26 28.56±2.85 CD4+/CD8+比值1.21±0.26 1.50±0.32①1.25±0.24 1.33±0.27

3 讨论

慢性乙型肝炎的传染性较强，且广泛流行，其发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。目前，临床医学认为是在HBV感染肝脏后，在肝细胞内大量复制病毒，进而使机体产生HBeAg等抗原性物质，对机体的免疫系统产生刺激作用，后者再诱导免疫损伤。目前，对于被HBV感染肝细胞的损害并无有效的治疗方法。因此，这种病理损害过程将持续存在[9，10]。如果得不到及时的病毒控制，患者的病情将迁延不愈，炎症反应反复存在则会进展为肝硬化，甚至肝细胞癌[11]。因此，慢性乙型肝炎的治疗目标主要是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间[12]。目前，临床上主要应用的抗病毒药物包括α-干扰素和核苷（酸）类似物，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯等[13，14]。

恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类抗病毒药物的代表，其优点为起效快、抗病毒作用强、毒副作用小，临床耐药性低等。恩替卡韦的作用机制为进入人体后，通过磷酸化作用转化成具有活性的三磷酸盐，与HBV多聚酶结合，阻止HBV多聚酶与其天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷酸结合，进而抑制病毒逆转录酶的活性，包括酶的启动、mRNA逆转录副链的形成、HBV DNA正链合成异常[15，16]。恩替卡韦的抗病毒作用起效快，在短时间内可快速使HBV DNA水平降低，进而可显著改善肝功能，且耐药发生率非常低。另外，HBV基因型、血清HBeAg水平以及种族对恩替卡韦的抗病毒作用均无明显的影响。HBV DNA和HBeAg转阴率是评估治疗慢性乙型肝炎患者疗效的重要指标，也是抗病毒治疗停药的必需指标[17]。

水飞蓟是一种菊科植物，水飞蓟宾是其种子的精制提取物水飞蓟素，是一类纯天然黄酮类活性物质，水飞蓟宾胶囊是水飞蓟宾与磷脂酰胆碱组成的络合物，可增加其脂溶性，通过多种途径可产生护肝作用，具有抗氧化、抗纤维化、抗炎、免疫调节、以及促肝细胞再生作用，已广泛用于肝炎、脂肪肝、肝硬化和药物性肝损害的治疗[18，19]。水飞蓟是一种抗氧化剂，可清除肝细胞内活性氧自由基，抗脂质过氧化；还具有抗纤维化作用，可保护肝细胞的酶系统，稳定肝细胞膜；能提高高密度脂蛋白胆固醇和降低低密度脂蛋白胆固醇水平，抑制并清除脂肪在肝脏内的蓄积和浸润，被广泛用于抗肝纤维化、修复肝细胞损伤、抗脂质过氧化等治疗。有药理学研究表明[20]，水飞蓟宾胶囊可明显缓解由四氯化碳、D-氨基半乳糖和扑热息痛引起的小鼠肝损伤，使升高的血清ALT和AST水平恢复正常。本研究结果表明，观察组各临床症状及体征复常率显著高于对照组（P＜0.05）。观察组血清TBIL、ALT和AST水平显著低于对照组（P＜0.05），说明经过恩替卡韦片联合水飞蓟宾胶囊治疗，在血清HBV DNA转阴率显著下降的同时，患者的肝炎症状、体征得到有效改善，血液生化学指标明显好转。

TNF-α和TGF-β是机体肝脏炎症反应的介质，参与肝纤维化的启动，还可诱导其他炎症因子如IL-6的产生，这些炎性因子共同促进肝脏的炎症反应，加速肝脏的病变。本文观察组治疗后血清IL-6、TNF-α和TGF-β水平显著低于对照组（P＜0.05）。观察组外周血CD4+细胞和CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组（P＜0.05），而 CD3+细胞和 CD8+细胞百分比无统计学差异（P＞0.05），提示恩替卡韦片与水飞蓟宾胶囊联合治疗可有效改善患者肝组织炎性程度，但对于提高患者免疫力的影响还需进一步的研究证实。

综上所述，恩替卡韦片与水飞蓟宾胶囊联合治疗慢性乙型肝炎患者疗效确切，可有效抑制HBV DNA复制，缓解机体炎症反应，调节患者免疫功能，改善患者肝功能及肝纤维化程度，从而延缓和阻止疾病进展。联合用药治疗慢性乙型肝炎患者的远期临床疗效仍需要在进一步扩大样本和多中心进行相关的临床试验以进一步作出评价。

[1]杨卓杰，蒋刚.柴芍疏肝健脾汤联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察及对患者肝功能指标的影响.河北中医，2016，38（11）：1672-1675.

[2]Rehermann B，Bertoletti A.Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitisB virus and hepatitisC virus infections.Hepatology，2015，61（2）：712-721.

[3]朱其荣，李玲，梅小平.恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭的近期疗效. 广东医学，2016，37（8）：1218-1220.

[4]郭立杰，王艳，王敏，等.国产恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者早期抗病毒疗效观察. 实用肝脏病杂志，2017，20（2）：226-227.

[5]SetoWK，HuiAJ，WongVW，etal.Treatmentcessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B：a multicentre prospective study. Gut，2014，64（4）：667-672.

[6]Xie Q，Zhou H，Bai X，eta1.Arandomized，open-label clinical study of combined pegylated interferon alfa-2a（40KD） and entecavir treatment for hepatitis B“e”antigen-positive chronic hepatitis B.Clin Infect Dis，2014，59（12）：1714-1723.

[7]马红录，马建平，柳玉强，等.恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者TNF-α及CEA水平的影响.现代生物医学进展，2016，16（30）：5914-5916.

[8]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.实用肝脏病杂志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[9]徐小杰，任自力，黄磊.恩替卡韦与拉米夫定治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的临床研究.中国临床药理学杂志，2015，31（14）：1363-1365.

[10]Kitrinos KM，Corsa A，Liu Y，et al.No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2014，59（2）：434-442.

[11]黄新造，柯文炳，纪丹，等.自拟疏肝补脾方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎临床疗效观察. 四川中医，2016，34（6）：54-56.

[12]苏敏，商振球，梁凌峰，等.阿德福韦对比恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究. 中国临床药理学杂志，2015，31（4）：256-258.

[13]李保欣，张岁，段卫，等.两种恩替卡韦制剂治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效对比研究.实用肝脏病杂志，2017，20（3）：298-301.

[14]Zhang Y，Hai J，Cao M，et al.Silibinin ameliorates steatosis and insulin resistance during non-alcoholic fatty liver disease development partly through targeting IRS-1/P13K/Akt pathway.Int Immunopharmacol，2013，17（3）：714-720.

[15]侯春艳，杨永峰.慢性乙型肝炎抗病毒治疗新进展.实用肝脏病杂志，2017，20（1）：124-128.

[16]Szabo A，Rajnavolqyi E.Collaboration of toll-like and RIG-I-like receptors in human dendritic cells：tRIGgering antiviral innate immune response.Am J Clin Exp Immunol，2013，2（3）：195-207.

[17]臧玮，田立峰，邱芳，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效分析.实用肝脏病杂志，2017，20（3）：350-351.

[18]Venkatesh SK，WangG，Lim SG，etal.Magneticresonance elastography for the detection and staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B.Eur Radiol，2014，24（1）：70-78.

[19]司华，贾琦，丁曲顺.恩替卡韦与替比夫定对慢性乙型肝炎的临床疗效比较研究. 国际病毒学杂志，2016，23（3）：203-206.

[20]Arends P，Sonneveld JM，Zoutendijk R，et al.Entecavir treatment doesnoteliminate the risk ofhepatocellularcarcinoma in chronic hepatitis B：limited role for risk scores in Caucasians.Gut，2015，64（8）：1289-1295.