吉西他滨在多种肿瘤中的应用

张云嵩，田 莉，陈田子 综述，卓文磊 审校

(天津中医药大学附属武清中医院胸外科 301700)

吉西他滨(GEM)是一种人工合成的胞嘧啶核苷衍生物，主要作用于S期。GEM代谢产生吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)与吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，dFdCTP可与dFdCTP竞争掺入至DNA链中，最终引起细胞凋亡。GEM的半衰期为32～94 min，体内代谢为无活性的双氟脱氧尿苷，99%经尿排泄。2017版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出：GEM在多种肿瘤中有明确治疗作用。除胰腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)外，也是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、膀胱癌、胆囊胆管癌和恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案。本文主要总结了GEM在多种肿瘤中的应用情况。

1 肺癌

针对晚期NSCLC，GEM是一线药物(2017版NCCN指南)。可单用GEM治疗NSCLC，也可联合铂类、多西紫杉醇、长春瑞滨。同时，NCCN指南提出：GEM不仅是鳞癌的重要维持治疗方案，也可用于非鳞癌的维持治疗。英国发起用两种不同剂量顺铂联合GEM治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验[1]。ⅢB/Ⅳ的NSCLC患者接受3周1 250 mg/m2GEM(第1、8天)、顺铂80 mg/m2(GC80)或50 mg/m2，或最多4个周期的卡铂AUC6(GCb6)。GC50生存时间中位数是8.2个月，GC80是9.5个月，GCb6为10.0个月。GCb6和GEM相结合的生存时间并未优于80 mg/m2顺铂组。一项Ⅲ期研究显示，1 093例未经治疗的东亚地区晚期鳞状细胞肺癌患者，分别用necitumumab+GEM+顺铂(neci+GC)和GEM+顺铂(GC)治疗[2]。所有患者接受6组3周循环的GEM(第1、8天，1 250 mg/m2)和顺铂(第1天，75 mg/m2)。neci+GC组同时接受neci(第1天，8 800 mg)至疾病进展或出现严重毒性。与GC组相比，neci+GC组总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)明显延长。建议使用neci+GC治疗，为晚期鳞状NSCLC患者提供生存优势。

在用GEM+S-1联合治疗晚期NSCLC老年患者(>70岁)的前瞻性研究中[3]，患者口服S-1(40 mg/m2)14 d， 每天2次；每周期给予GEM(1 000 mg/m2，第1、15天)。整体疾病控制率为65.0%。PFS和中位生存期分别为6.4个月和17.8个月，GEM+S-1可能成为晚期NSCLC老年患者一线治疗的可行方案。GEM也可用于小细胞肺癌(SCLC)的二线治疗。Ⅱ期临床试验显示，初始治疗6个月内复发时，则提示对原方案耐药，可以选择GEM单药(2B级证据)。2009年LEE等[4]对比研究GEM+卡铂(GC)与顺铂+依托泊苷(PE)两种方案治疗SCLC。GC组和PE组中位生存期分别为8.0、8.1个月；两组中位PFS分别为5.9、6.3个月。两组总生存率和PFS并无差别，GC组毒性更易于接受。

PALLIS等[5]使用GEM联合伊立替康(CPT-11)二线治疗SCLC。患者被分配到IG组(静脉滴注GEM 1 000 mg/m2，第1、8天，静脉滴注CPT-11 300 mg/m2，第8天)或CPT-11单药治疗组(静脉滴注300 mg/m2，第1天)，21 d为1个周期。结果表明，IG组中位疾病进展时间为3.9个月，I组为1.7个月；两组中位OS无明显差异，分别为6.8、4.6个月。和单用CPT-11相比，CPT-11联用Gem后，其反应率和中位疾病进展时间改善，但OS无改善。此外，一项Ⅱ期临床试验表明，GEM联合紫杉二线治疗SCLC也展现了良好的反应和生存效果[6]。

2 胰腺癌

2017版NCCN指南指出，单独或联合GEM用于胰腺癌辅助化疗和新辅助化疗、局部进展期胰腺癌化疗、转移性胰腺癌化疗等，将相关治疗可选方案介绍如下。

用于局部进展期胰腺癌化疗的方案有：GEM+清蛋白结合型紫杉醇、GEM+埃罗替尼、GEM+卡培他滨、GEM+顺铂(BRCA1/BRCA2 mutation)和GEM单药使用。对于转移性胰腺癌化疗，选用GEM+清蛋白结合型紫杉醇、GEM+埃罗替尼、GEM+卡培他滨、GEM+顺铂和GEM单药。针对胰腺癌二线化疗，可使用GEM+清蛋白结合型紫杉醇、GEM+埃罗替尼、单独使用GEM和GEM+顺铂。

ZHANG等[7]选取GEM单药对比GEM联合治疗转移性胰腺癌的随机对照试验进行荟萃分析。发现GEM联合治疗能显著改善总生存率，PFS和总缓解率(ORR：1.83，P<0.01)。MOORE等[8]开展Ⅲ期治疗胰腺癌的临床试验。治疗组：GEM+埃罗替尼，对照组：GEM+安慰剂，共569例患者。GEM+埃罗替尼组和GEM组PFS延长分别为3.75、3.55个月；中位OS延长分别是6.24、5.91个月；GEM+埃罗替尼组1年生存率增加23%，GEM组为17%。显示GEM联合埃罗替尼治疗胰腺癌有更好的疗效。

OTTAIANO等[9]进行了Meta分析，纳入9项研究(共4 564例患者)来量化GEM单药或联合其他靶向治疗胰腺癌的治疗效果。靶向治疗包括：埃罗替尼、西妥昔单抗、rigosertib、elpamotide、安维汀、阿柏西普、阿西替尼、马赛替尼和ganitumab。风险比(HR)为0.998，P=0.563。结果显示，在胰腺癌治疗上，靶向药物未显著改善生存。

UENO等[10]用不同剂量的高效胆囊素2受体拮抗剂Z-360联合GEM治疗转移性胰腺癌。患者每个周期接受1 000 mg/m2GEM，每天2次，口服60 mg(GZ 60 mg)，120 mg，240 mg Z-360片或安慰剂(Gem组)。GZ 60 mg组OS中位数比GEM组长1.3个月，死亡风险降低了19%，耐受性良好。60 mg Z-360对改善转移性胰腺癌的毒性低。

对于局部晚期胰腺癌(LAPC)，S-1有系统的治疗作用[11]。放化疗(CRT)和全身化疗后使用GEM和S-1(GS)诱导治疗。有局部晚期胰腺癌的30例患者接受治疗，中位生存期和PFS分别为21.3和12.7个月，1、2、3、4年的总生存率分别为73.3%、36.7%、23.3%和16.7%。接受CRT的23例患者中位生存期为22.9个月，3年生存率为30.4%。方案可行，毒性温和，有高活性，促进LAPC患者生存。

在治疗转移性胰腺癌的Ⅲ期试验中，加拿大招募63例患者分别用紫杉醇+GEM和GEM单独治疗，两组OS中位数分别为8.7、6.6个月，发现紫杉醇+GEM是转移性胰腺癌的有效治疗方案[12]。

3 乳腺癌

复发或转移性乳腺癌治疗，NCCN指南推荐可用GEM单药、GEM联合紫衫醇或卡铂。SEIDMAN等[13]用GEM+多西他赛(GD)和卡培他滨+多西他赛(CD)相比较治疗转移性乳腺癌。两组间OS(HR=1.02，P=0.824)，PFS(HR=1.15，P=0.079)，客观缓解率(ORR，P=0.526)均无明显差异。2015年HU等[14]设计了顺铂(CIS)+ GEM对比紫杉醇(PTX)+ GEM治疗转移三阴乳腺癌的Ⅲ期临床试验。选取18～70岁受试者240例，平均分配到CIS+GEM(CIS 75 mg/m2，第1天；GEM 1 250 mg/m2,第1、8天)和PTX+ GEM组(PTX 175 mg/m2,第1天；GEM 1 250 mg/m2,第1、8天)。CIS+GEM能改善ORR、PFS，但不能改善OS。

Ⅱ期临床试验表明，GEM联合长春新碱是治疗日本复发性或转移性人表皮生长因子受体-2(HER-2)阴性乳腺癌的有效且耐受的方法[15]。在该研究中，复发性或转移性HER2-阴性的乳腺癌患者每3周注射GEM(1 200 mg/m2)、长春新碱(25 mg/m2)，第1、8天。该研究的42例患者的客观反应率和临床显效率分别为24%和43%。PFS中位数为4.0个月，OS为11.1个月。

4 鼻咽癌

针对复发或转移性鼻咽癌，2014年NCCN提出新建议：可用顺铂+GEM，该方案疗效和顺铂+5-氟嘧啶相当。还可单独用GEM或选用GEM+长春瑞滨。一项研究表明，将822例转移性鼻咽癌患者接受以下一线治疗：顺铂+5-氟嘧啶(PF)、紫杉醇+顺铂(TP)、GEM+顺铂(GP)、紫杉醇+顺铂+5-氟嘧啶(TPF)和博来霉素+顺铂+5-氟嘧啶(BPF)，随后分析其回收率、毒性、长期生存结果和预后影响因素，短期治疗效果和长期治疗效果均无明显差异，TPF、BPF化疗毒性更高[16]。PENG等[17]用GEM和S-1(GS)化疗治疗复发、转移性鼻咽癌(Ⅱ期临床试验)，采用GEM(1.0 g/m2,第1、8天)和口服S-1(第1～14天，每天2次)化疗治疗，中位进展时间为5.8个月，中位存活时间为14.8个月。1、2年存活率分别为64%和30%。该方案疗效较满意。

5 卵巢癌

在卵巢癌复发治疗中，GEM有重要地位。NCCN指南推荐GEM、卡铂+GEM、卡铂+GEM+贝伐珠单抗应用于复发卵巢癌。2015年有研究者发起治疗复发卵巢癌Ⅱ期临床试验，用GEM+长春瑞滨二线或三线治疗原发性难治性或抗铂类复发性卵巢癌，其ORR为22.7%，中位PFS为3.4个月，OS为14.5个月[18]。一项用GEM+奥沙利铂治疗41例复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果显示，ORR为37%，PFS为6.8个月，OS为16.5个月[19]。另有一项Ⅱ期临床试验，用GEM+卡铂+贝伐单抗治疗复发卵巢癌，ORR为69%，PFS为13.3个月，OS为36.1个月[20]。

6 软组织肿瘤

在软组织肿瘤的治疗上，NCCN指出GEM可作为一线治疗药物单独使用或联合用药。可供选择方案：GEM、GEM+多西他赛、GEM+长春瑞滨、GEM+达卡巴嗪。软组织肉瘤诊治中国专家共识(2015版)[21]指出：GEM是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。GEM+多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形肉瘤的二线首选化疗方案，联合化疗方案较单药有生存优势。CHOI等[22]回顾性调查2009-2014年228例接受GEM和多西他赛(GD)联合治疗的软组织肉瘤患者，ORR为15.6%(34/218)，平滑肌肉瘤的ORR为26.3%，OS为10.3个月，PFS为3.3个月。GD治疗对晚期软组织肉瘤尤其是平滑肌肉瘤有较好的疗效。DUCOULOMBIER等[23]系统回顾已发表的试验，发现单独用GEM和联合GEM-多西他赛在子宫及非子宫平滑肌肉瘤的预防使用都较有效(1B；1)。GEM-多西他赛在未选择的软组织肉瘤的预防上较有效(1B；1)。

西班牙进行的有关尤文肉瘤的试验验证，GEM和多西他赛(G/D)在新确诊的高危患者中有较好的疗效[24]。高危患者(转移性、轴骨盆原发或骨髓微转移)接受2个窗口期的G/D。对G/D有客观反应(OR)的患者在完成mP6后接受12个周期的G/D。发现43例高危患者5年总生存率为55.0%(95%CI：41%～74%)，无事件生存(EFS)率50.0%(95%CI：36%～68%)。标准风险(SR)患者的5年OS和EFS比率为76.0%(95%CI：57%～100%)和71.0%(95%CI：54%～94%)。18岁以下的患者5年OS率为74.0%(95%CI：56%～97%)，18岁以上OS率为31.0%。

7 膀胱癌

针对可手术的膀胱癌，无论是新辅助或辅助化疗，4周期的GEM+顺铂都是标准方案。GEM一线和二线治疗局部进展或转移性膀胱癌。一线治疗首选GEM+顺铂，出现肾功能不全或活动状态差时选择GEM+卡铂，也可选择用GEM单药或GEM+紫杉醇。二线治疗：标准治疗包括GEM单药，也可选择GEM+紫杉醇或GEM+顺铂。GEM维持治疗用于转移性膀胱癌患者也有相关研究[25]。对转移性膀胱癌患者进行标准铂-GEM治疗后，进行了GEM单药维持治疗(1 000 mg/m2，第1、8天，每3周)。对88例转移性膀胱癌患者进行回顾性评估的结果表明，GEM维持治疗有助于生存。

8 宫颈癌

2017年NCCN指南指出：宫颈癌一线化疗中，包括顺铂+GEM方案，但推荐程度较低(3类证据)；二线化疗中，可选择单药GEM方案。2009年MONK等[26]报道了一项用4种化疗方案治疗宫颈癌的研究。513例复发或转移性宫颈癌患者入组，设立紫杉醇+顺铂(PC)为对照组，其余3组分别为长春瑞滨+顺铂(VC)，GEM+顺铂(GC)，拓扑替康+顺铂(TC)。4组响应率：PC为29.1%，VC为25.9%，GC为22.3%，TC为23.4%；死亡危险比：VC为1.15，GC为1.32，TC为1.26；PFS的风险比：VC为1.36，GC为1.39，TC为1.27。VC、GC、TC的OS未优于PC组，PC响应率、PFS和死亡危险比更好。

9 其他肿瘤

对于其他肿瘤，NCCN指南推荐以下治疗方案。子宫癌一线治疗可选方案有GEM联合多西他赛[27]或GEM单药[28]。睾丸癌二线治疗可选择GemOX(GEM+奥沙利铂)；胸腺癌二线方案可选GEM单药；恶性间皮瘤二线治疗可选GEM+顺铂；弥漫大B淋巴瘤二线治疗可选方案：GDP(顺铂+GEM+强的松)、GemOX(GEM+奥沙利铂)或长春瑞滨(Gem+Vin)，可联用利妥昔抗体。二线治疗外周T细胞淋巴瘤可选用以下联合方案：GDP、GemOX(GEM+奥沙利铂)、GEM+长春瑞滨+阿霉素(GVD)；NKT淋巴瘤一线方案为GELOX(Gem+培门冬酶+奥沙利铂)；胆囊癌及胆管癌的一线治疗方案Gem/Cis，Gem/奥沙利铂，Gem/卡培他滨。GEM+顺铂方案已在转移或晚期食管癌患者中进行了Ⅱ期临床研究[29-30]，证实有效，NCCN尚未推荐。肝癌的治疗选用卡培他滨+奥沙利铂、GEM+奥沙利铂都有一定疾病控制率，但不改善生存(ESMO不推荐)。

10 小 结

GEM是一种广谱抗肿瘤药，在NCCN、ESMO等指南均有推荐。可与铂类、紫杉醇、长春瑞滨、埃罗替尼等药物联合使用。联合应用往往效果更佳，但不良反应也随之增大。GEM较为常见的不良反应包括：呼吸困难，白细胞、红细胞和血小板计数低，恶心呕吐，转氨酶升高，皮疹，皮肤瘙痒，脱发，血尿和蛋白尿，有类似流感的症状，水肿，发烧，纳差，头痛，睡眠障碍，疲倦，咳嗽，流鼻涕，腹泻等。更应重视骨髓抑制、过敏反应，肝肾功能不全者要慎用，禁与放射治疗同时联合应用。除上述常见的不良反应外，近年来也报道了一些较为少见的不良反应，值得临床工作者加以注意。尤其是心血管系统方面，有引起冠状动脉缺血(包括冠状动脉痉挛和急性下壁心肌梗死)的报道，其机制可能与GEM引起的内皮功能障碍和冠状动脉血栓形成有关[31]。此外，GEM应用还可能导致心肌病[32]、溶血性尿毒症综合征[33]、颈动脉炎症[34]等副作用。另一方面，上述不良反应的出现有时亦有其积极的一面，例如2017年一项GEM于84例转移性胰腺癌的回顾性研究中发现，其并发的化疗诱导中性粒细胞减少症是一个独立的良好预后因子。化疗后，未发生中性粒细胞减少症的中位生存期仅170 d，而发生1～2级中性粒细胞减少症的患者生存期达到301 d，发生3级中性粒细胞减少症的患者生存期达到406 d，这从另外一个角度提示予胰腺癌患者足够剂量GEM化疗的必要性[35]。综上所述，GEM是一种广谱的抗肿瘤药，但也应熟悉和正视GEM的不良反应。才能在临床工作中加以正确应用，以达到尽可能好的治疗效果。