胃癌肠系膜上静脉根部淋巴结清扫意义的研究进展

徐兴，赵岩，张涛，郑国良，王跃，郑志超

(中国医科大学，沈阳110122)

胃癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，胃癌的全球发病率位居第五位，而病死率居第三位[1]。郝捷院士于2017年在《中国的肿瘤的现状和趋势》主题报告中指出，中国男性患者中胃癌发病率居第二位，女性第四位，而总的发病率居第二位；病死率男性、女性均位居第二位。我国胃癌每年新增病例50万例，早期诊断率低，以进展期胃癌为主(70%以上)，总体5年生存率不超过30%。胃癌根治术是治愈胃癌的惟一方法，胃癌根治术的关键在于淋巴结清扫[2～4]。目前关于胃癌清扫肠系膜上静脉根部淋巴结(No.14v)对预后影响的研究多为回顾性研究，缺乏前瞻性、多中心、随机化研究。关于胃癌No.14v淋巴结清扫术后并发症、病死率等方面的研究较少。胃癌No.14v淋巴结转移阳性患者多为中晚期胃癌患者，针对不同分期的胃癌，淋巴结清扫范围仍存在争议。目前多数研究认为No.14v淋巴结的清扫对进展期胃癌患者有重要临床意义，少数研究提出清扫会增加手术并发症和死亡风险。现就胃癌No.14v淋巴结清扫意义的研究进展综述如下。

通信作者：郑志超(E-mail:drzhengzhichao1@163.com)

1 胃癌淋巴结清扫的范围

胃癌淋巴结转移及肿瘤侵袭深度是预后的独立危险因素[5～7]。进展期胃癌淋巴结的清扫范围一直存在争议[8]，自19世纪60年代后，胃癌D2根治术已成为亚洲部分国家进展期胃癌的标准术式[9,10]。Dutch前瞻性随机对照实验研究，通过15年的随访时间，分析保留脾及胰腺的D2根治术组与D1根治术组在15年生存率(35% vs 21%，P=0.03)间有统计学差异，证实D2根治术在可根治性切除胃癌中的临床意义，推广D2根治术的应用[11]。2014年意大利胃癌研究学会的多中心前瞻性随机对照研究，局部进展期胃癌伴淋巴结转移阳性患者中D2组和D1组的5年肿瘤相关生存率(59% vs 38%，P=0.055)亦有统计学差异。意大利多中心随机对照实验亦证实了D2根治术在进展期胃癌，有淋巴结转移患者中的临床应用价值[12]。

D2根治术作为进展期胃癌的标准术式在全球范围内得到广泛认可，NCCN及ESMO亦推荐胃癌D2根治术作为进展期胃癌的标准根治术[13,14]，然而D2+根治术是否能改善部分患者的预后，D2+根治术的手术适应证仍是值得探讨的问题。目前不少学者主张胃癌的手术方式应在遵循指南的前提下趋于个体化、精准化治疗，不同分期的胃癌采取不同的淋巴结清扫范围和手术方式。进展期胃癌No.14v淋巴结是否清扫及清扫的适应证一直有争议。

2 No.14v淋巴结的相关研究

肠系膜上静脉根部淋巴结是位于肠系膜上静脉周围的淋巴结，其上缘位于胰腺下缘，下缘位于结肠静脉分歧部，左缘为肠系膜上静脉的左缘，右缘为胃网膜右静脉与胰十二指肠上前静脉汇合部。依据日本第13版《胃癌处理规约》，No.14v淋巴结划分为第2站胃癌引流淋巴结[4]，而第14版《胃癌处理规约》将其归为远处转移[2]。

2.1 No.14v淋巴结转移率 No.14v淋巴结转移率的研究国内外存在较大差异，转移率在4.4%～29.5%。Masuda等[15]通过研究D2+No.14v淋巴结清扫的2 513例胃癌患者的淋巴结转移情况，纳入的胃癌患者中有21.3%为早期胃癌，No.14v淋巴结转移占所有胃癌患者12.1%。An等[16]研究1 104例胃癌患者，29.3%为早期胃癌患者，6.6%患者存在No.14v淋巴结转移。Eom等[17]研究清扫No.14v淋巴结对进展期胃癌预后的影响，522例胃癌患者发现早期胃癌占44%，No.14v淋巴结转移患者占4.4%。国内学者梁月祥等[18]报道131例胃癌患者中18.3%有No.14v淋巴结转移。徐克峰等[19]报道53例胃下部癌患者中17.0%有No.14v淋巴结转移，29.5%有淋巴结微转移，总转移率达41.5%。徐克峰等[19]报道的转移率为目前所有关于No.14v淋巴结转移研究最高的转移率。张明星等[20]研究285例胃癌证实15.12%患者有No.14v淋巴结转移。日本、韩国胃癌的No.14v淋巴结转移的发生率远低于中国，可能与日韩及中国的胃癌发病特点不同相关，日韩胃癌的早期诊断率高，而中国的胃癌早期诊断率低(10%左右)，首诊以Ⅲ、Ⅳ期胃癌为主，5年生存率低于30%，预后差。其次，No.14v淋巴结转移与原发肿瘤所在的部位相关，肿瘤位于胃中下部，较易发生No.14v淋巴结转移。最后，国内外胃癌No.14v淋巴结转移率的差异与样本含量相关，日韩的研究多以多中心回顾性研究，病例数相对较多，而国内研究多为以单中心小样本的回顾性研究，可能存在一定的偏倚。

2.2 No.14v淋巴结转移的临床病理特征 目前关于胃癌No.14v淋巴结转移相关临床病理研究较多，大多数研究认为胃癌No.14v淋巴结转移与肿瘤的部位、浸润深度、肿瘤大小、远处转移(M1)等相关，但各研究之间存在差异。An等研究1 104例胃癌，临床病理因素(年龄、性别、肿瘤的部位、手术的方式、根治度、淋巴结转移情况、组织分化程度、TNM分期、远处转移等)中肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及组织分化程度与No.14v淋巴结转移相关。而Masuda等[15]认为No.14v淋巴结转移与肿瘤的部位相关，其次还与浸润深度，淋巴结转移，腹膜转移、肝转移、腹腔游离细胞学检查阳性、术后复发相关。No.14v淋巴结转移患者中，肿瘤位于胃下部占88.55%，97.7%患者pT分期为T2～T4。No.14v淋巴结转移与No.1、2、3、4sa，4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a、16转移相关，其中No.6、No.5 、No.2淋巴结为影响No.14v淋巴结转移的独立因素。梁月祥等[18]研究131例胃癌，分析No.14v淋巴结转移的临床病理因素。肿瘤原发灶部位，肿瘤大小，浸润深度，淋巴结分期，TNM分期，No.1、6、8a淋巴结转移与No.14v淋巴结转移相关。肿瘤部位和淋巴结转移是影响No.14v淋巴结转移的独立危险因素，此与Masuda等[15]的研究结果相符。徐克峰等[19]研究53例胃下部癌No.14v淋巴结转移相关临床病理因素，发现No.14v淋巴结转移和微转移与Borrmann分型，No.6淋巴结转移，肿瘤大小、浸润深度及肿瘤TNM分期相关，而与年龄、性别、肿瘤分化程度无关。No.14v淋巴结转移及微转移率与Borrmann分型、肿瘤的直径、浸润的深度及TNM分期呈正相关。张明星等[20]分析258例进展期胃癌No.14v淋巴结转移的临床病理特征，提出No.14v淋巴结转移与肿瘤部位、肿瘤直径、Borrmann分型、浸润的深度及分化程度等相关。胃窦部癌、直径大于3 cm、Borrmann分型为Ⅲ、Ⅳ型，肿瘤侵及浆膜层，低分化或未分化的胃癌患者更容易发生No.14v淋巴结转移。焦旭光等[21]研究关于胃癌No.14v淋巴结转移相关临床病理因素研究中，认为No.14v淋巴结转移与肿瘤的部位、淋巴结病理分期pN相关，其中淋巴结病理分期为影响No.14v淋巴结转移的独立因素。上述研究探讨胃癌No.14v淋巴结转移的临床病理特征，多数研究认为肿瘤位于中下部、浸润深度达浆膜层、No.6淋巴结转移阳性、淋巴结分期pN2-3的患者发生No.14v淋巴结转移的可能性大，为术前、术中判断No.14v淋巴结的转移，确定淋巴结清扫范围提供指导。

2.3 No.14v淋巴结的转移规律 幽门下区淋巴结(No.6淋巴结)是位于No.14v淋巴结上部的淋巴结，两者之间关系密切。胃下部癌存在3条主要的淋巴引流途径：胃小弯侧淋巴结(No.3)及幽门上区淋巴结(No.5)回流至肝总动脉前淋巴结(No.8a)，进一步回流至腹腔干淋巴结(No.9)；幽门下区淋巴结(No.6)回流至肝总动脉前淋巴结(No.8a)，进一步回流至腹腔干淋巴结(No.9)；幽门下区淋巴结(No.6)回流至肠系膜上静脉淋巴结(No.14v)。三条引流汇合至腹主动脉淋巴结(No.16)[22，23]。由于解剖的特点，胃网膜右静脉在幽门下区未与同名动脉始终伴行，在胰头上方下行，与结肠中静脉汇合形成胃结肠干，No.14v淋巴结直接接受幽门下区No.6淋巴结的部分淋巴回流。Masuda等[15]研究2 513例胃癌患者，分析No.14v淋巴结与各组淋巴结转移之间的相关性，多因素分析发现No.6、No.5、No.2淋巴结为No.14v淋巴结转移的独立相关因素，No.6淋巴结阳性患者中有24.2%患者存在No.14v淋巴结转移，No.6淋巴结预测No.14v淋巴结转移的假阴性率达1.9%，认为No.6淋巴结可作为No.14v淋巴结的前哨淋巴结，进展期胃癌有No.6淋巴结转移推荐清扫No.14v淋巴结。梁月祥等[18]回顾性研究131例胃癌患者，单因素分析No.6淋巴结与No.14v淋巴结转移有相关性，No.6淋巴结阳性患者中有31.0%存在No.14v淋巴结转移。徐克峰等[19]回顾性分析胃下部癌No.6淋巴结与No.14v淋巴结转移相关性，通过HE染色及端粒酶活性检测淋巴结转移与微转移，53例胃癌患者中，No.6淋巴结阳性患者中有36.8%存在No.14v淋巴结转移，有66.7%存在微转移，No.6淋巴结转移与No.14v淋巴结转移或微转移存在相关性(P<0.05)。张明星等[20]回顾性研究258例进展期胃癌患者的临床病理特征发现所有No.14v阳性病例中，No.6淋巴结均为阳性，且No.6淋巴结阳性患者中有32.2%的患者No.14v淋巴结阳性，No.6淋巴结与No.14v淋巴结转移相关。可根治性切除胃癌伴No.6组淋巴结转移应预防性清扫No.14v淋巴结。

2.4 No.14v淋巴结淋巴结清扫的方式及安全性 目前胃癌淋巴结清扫的方法主要有开放手术和腹腔镜手术，徐克峰等[19]通过开放手术清扫No.14v淋巴结，53例胃癌患者清扫96枚No.14v淋巴结，平均1.8枚/例；梁月祥等[18]开放手术行D2+No.14v淋巴结清扫术，131例胃癌患者，清扫No.14v淋巴结384枚，每例(2.9±3.0)枚No.14v淋巴结。福建医科大学附属协和医院黄昌明教授团队通过腹腔镜手术行胃癌D2+根治术，从结肠中静脉入路清扫幽门下区淋巴结(包括No.6、No.14v淋巴结)，151例胃癌患者行D2+No.14v淋巴结清扫，分捡的淋巴结数目为(33.7±11.2)枚，每例(2.0±1.6)枚No.14v淋巴结，手术时间(22.8±10.0)min，手术失血量为(17.1±14.6)mL，证实通过腹腔镜手术从结肠中静脉入路行幽门下区淋巴结清扫(No.6、No.14v)是一种安全可行的方法[24]。Eom等[17]关于No.14v淋巴结清扫的安全性的研究中，回顾性分析1 661例胃癌患者，清扫组与未清扫组术后并发症的发生率(P=0.942)及手术相关病死率(P=0.569)无统计学差异。清扫组最常见的并发症为术后肠梗阻，其次为切口感染、吻合口狭窄、腹腔脓肿、术后胃瘫、肺部感染、出血、吻合口瘘等。但是清扫组与未清扫组在手术时间及平均住院日上均有统计学差异。Eom等[17]认为No.14v淋巴结清扫虽然延长手术时间，但不会增加手术风险和术后并发症的发生。位于胰腺下缘与结肠中静脉之间的肠系膜上静脉根部淋巴结，毗邻结肠中静脉、肠系膜上静脉等重要血管，No.14v淋巴结的清扫是胃癌D2+根治术的难点，清扫No.14v淋巴结可能会增加手术时间，但由具备丰富胃癌手术经验的外科医师通过开放手术或腹腔镜手术来完成，一般不会增加手术风险及术后并发症的发生，清扫是安全可行的。

2.5 No.14v淋巴结清扫对预后的影响 对于No.14v淋巴结清扫的问题一直存在争议，清扫是否影响预后及清扫的适应证一直是值得探讨的问题。关于No.14v淋巴结清扫对预后影响的研究较少，目前大部分研究是回顾性研究，缺少多中心前瞻性随机对照研究。Masuda等[15]回顾性分析No.14v淋巴结清扫对胃癌患者预后的影响，2 513例胃癌患者No.14v淋巴结转移阳性患者比No.14v淋巴结转移阴性的预后明显差，5年生存率11.3% vs 60.2%，P<0.000 1。通过亚组分析发现No.6组转移阳性患者伴No.14v淋巴结转移阳性的患者预后比无No.14淋巴结转移差；No.14v淋巴结转移阳性患者伴No.16淋巴结转移阳性的患者预后更差。5年生存率，No.16淋巴结阳性(8.9%)，No.16淋巴结阴性(17.5%)，P<0.05。Masuda等[15]认为尽管进展期胃癌No.14v淋巴结转移阳性患者的5年生存率差，接近于远处转移，但清扫No.14v淋巴结能改善No.14v淋巴结转移阳性患者的预后。对于有No.6组转移阳性的进展期胃癌患者应该进行No.14v淋巴结清扫。

An等[16]研究胃癌No.14v淋巴结转移对预后影响的研究，1 104例胃癌患者，73例患者发生No.14v淋巴结转移，转移率为6.6%。No.14v淋巴结转移阳性患者的3年、5年生存率分别为24%和9%；No.14v淋巴结转移阴性患者的3年、5年生存率分别为81.0%和74.1%。多因素分析No.14v淋巴结转移(HR=2.13，P<0.001)、TNM分期是影响胃癌预后的独立危险因素。No.14v淋巴结转移阳性患者中，多因素分析3年生存率及总体生存时间与肿瘤的部位，手术的根治度，组织分型，TNM分期等无关。尽管行R0切除，No.14v淋巴结转移阳性的胃癌患者的总体生存时间比任何分期的No.14v淋巴结转移阴性患者的预后差(P=0.006)。An等[16]发现No.14v淋巴结转移阳性的胃癌患者的5年生存率(9%)与发生远处转移(M1：10%)的患者相近，No.14v淋巴结转移是影响预后的独立因素，可以认为No.14v淋巴结转移不是区域淋巴结转移而是远处转移，所以不推荐常规清扫No.14v淋巴结。An等[16]的研究回顾性分析了No.14v淋巴结转移对预后的影响，但是An的研究中有No.14v淋巴结转移的患者中有3/4的患者为Ⅳ期胃癌，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者少，所以No.14v淋巴结转移患者的5年生存率更接近Ⅳ期胃癌。其次，An等[16]的研究并未分析清扫No.14v淋巴结对预后的影响及清扫No.14v淋巴结的获益人群。

Eom等[17]研究认为D2+No.14v淋巴结清扫可改善进展期远端胃癌患者的预后。Eom等[17]纳入1 661例胃癌患者，根据No.14v淋巴结的清扫与否分组，522例清扫组，1 139例为未清扫组。清扫组中No.14v淋巴结的转移率为5.0%，多因素分析总体生存时间与No.14v淋巴结清扫无关，而与年龄、体质量指数、术后病理分期pT/pN相关。亚组分析提示临床分期cⅠ、Ⅱ期胃癌患者，No.14v淋巴结的清扫不能提高患者的生存,但临床分期cⅢ/Ⅳ患者No.14v淋巴结的清扫可改善预后或临床分期cⅢ患者的预后。临床分期cⅢ/Ⅳ胃癌患者中，影响预后的独立因素有肿瘤大小、病理分期pT、pN及术后并发症。虽然临床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者中，清扫组和未清扫组术后总体复发率无统计学差异，且两组之间在腹膜转移、血行转移及混合转移方面无统计学差异，但No.14v淋巴结清扫组可降低局部复发率。Eom等[17]认为cⅠ、Ⅱ期胃癌患者中，No.14v淋巴结转移率低，且清扫不能明显改善患者的预后，所以临床分期Ⅰ、Ⅱ期胃癌不推荐清扫No.14v淋巴结。但对于临床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者，No.14v淋巴结的清扫可明显改善患者预后，肿瘤位于中、下部，临床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌应清扫No.14v淋巴结。No.14v淋巴结的清扫可避免No.14v淋巴结周围的常规病理学检查阴性的微转移淋巴结转移至腹膜后淋巴结。其次，因为No.14v淋巴结和No.6淋巴结由于解剖变异的存在，两者之间无明显的界限，No.14v淋巴结的清扫可保证怀疑有No.6淋巴结转移患者的No.6淋巴结清扫更彻底。Eom等[17]的回顾性研究证实No.14v淋巴结的清扫可改善胃中、下部进展期胃癌的预后。但其研究引入临床分期而非病理分期，其准确性为70%～80%。其次，清扫的淋巴结数目是影响预后的重要因素，Eom等[17]的研究No.14v淋巴结的清扫对临床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者预后的影响，亚组分析并未统计两组之间的淋巴结数目差异，可能导致偏倚。

梁月祥等[18]研究进展期胃癌No.14v淋巴结清扫的意义，通过对131例D2+No.14v淋巴结清扫胃癌患者的预后分析，发现Borrmann分型、TNM分期和No.14v淋巴结转移为影响进展期胃癌预后的独立因素。梁寒教授在2015年6月第11界世界胃癌大会期间报告了No.14v淋巴结的清扫对远端进展期胃癌预后影响的临床分析结果：2003～2011年920例胃癌患者分为D2组和D2+No.14v淋巴结清扫组，生存分析发现病理分期Ⅲb、Ⅲc期患者行No.14v淋巴结的清扫可以明显改善患者的5年生存率[25]。

2.6 No.14v淋巴结转移的转化治疗 关于胃癌No.14v淋巴结转移患者的转移转化治疗相关研究相对较少，Watanabe等[26]报道了1例早期胃窦癌(Ⅱc型)行D1+淋巴结清扫患者，术后15个月，CT提示肠系膜上静脉周围出现一直径4 cm的团块，诊断为肠系膜上静脉根部淋巴结转移(14v)，未合并其他远处转移。患者追加了No.14v清扫术+横结肠切除术，术后行SOX方案化疗5周期，38个月的随访时间，患者仍然存活。目前针对胃癌术后复发或淋巴结转移多以姑息性化疗、放疗、靶向治疗为主，而Watanabe等[26]为我们提供了一种新的治疗模式，手术切除联合化疗，患者亦获得较好的预后，但缺乏前瞻性、大样本的随机对照研究结果支持，其临床应用价值有待进一步探讨。

综上所述，胃癌D2根治术作为进展期胃癌的标准术式已得到广泛认可，而胃癌No.14v淋巴结的清扫一直存在争议，我们从No.14v淋巴结的转移率、转移规律、转移的临床病理特征、清扫的方式、安全性及清扫对预后的影响等方面探讨No.14v淋巴结清扫的临床意义，尽管胃癌No.14v淋巴结总体的转移率相对较低，但No.14v淋巴结转移阳性患者5年生存率低，术后复发率高，预后差，发生No.14v淋巴结转移多为中晚期胃癌患者，但对局部进展期胃中、下部癌，伴No.6淋巴结转移患者，清扫No.14v淋巴结有重要临床意义，可降低局部复发率，改善患者的预后。