术前dNLR值与HER-2阳性乳腺癌患者预后的关系

李红蕾，由法平，卜庆敖，薛庆泽，袁庆忠，李文涛

(胜利油田中心医院，山东东营 257034)

乳腺癌是常见的恶性肿瘤，在我国女性恶性肿瘤发病率中占第一位[1]。人表皮生长因子受体-2(HER-2)过表达是乳腺癌预后不良的因素，HER-2阳性乳腺癌(HER-2过表达，ER和PR均不表达)具有恶性程度高、易复发及远处转移等特点[2]。研究发现，系统治疗前炎症指标与多种肿瘤的预后有关，其中外周血中性粒与淋巴细胞比值(NLR)及血小板与淋巴细胞比值(PLR)的升高预示较差预后[3]。另外有几项研究将中性粒细胞/(白细胞-中性粒细胞)值(dNLR值)作为预后指标，升高的dNLR与尿路上皮癌、胰腺癌和淋巴瘤预后不良有关[4～6]。在乳腺癌中，dNLR的预后作用研究较少且结果存在争议，尤其针对HER-2阳性乳腺癌。2004年3月～2010年6月，我们探讨了术前dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者的临床病理特征及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2004年～2010年我院肿瘤外科收治的初诊为HER-2阳性早期乳腺癌患者155例，均为女性，年龄19～71岁，中位年龄45岁。入组标准：①经组织学证实的HER-2阳性非转移性乳腺癌；②接受根治性或保乳手术的患者；③具有不同血液细胞计数的预处理数据。排除标准：①患有可能影响外周血血细胞计数的炎症或免疫性疾病，糖尿病，高血压，代谢综合征，冠状动脉疾病，肾脏疾病和血液学疾病的患者；②转移性或炎性乳腺癌患者；③使用抗炎或免疫抑制药物；④近2周内患感染性疾病患者。155例患者中126例(81.3%)接受改良根治术，14例(9.0%)行根治术，15例(9.7%)行保乳术。AJCC分期为Ⅰ期者21例(13.5%)，Ⅱ期者64例(41.3%)，Ⅲ期者70例(45.2%)。22例(14.2%)接受新辅助化疗，130例(83.9%)接受术后辅助化疗，3例(1.9%)未行任何形式的化疗。接受辅助放疗者92例(59.4%)，接受抗HER-2靶向治疗者81例(52.3%)。组织学分级G1级17例(11.0%)，G2级76例(49.0%)，G3级53例(34.2%)，分级未知9例(5.8%)。

1.2 研究方法 收集155例患者手术前血常规指标，包括白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数，计算dNLR。收集患者临床病理特征如肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、手术、化疗、靶向治疗及预后等情况。分析术前dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者临床病理特征及预后的关系。所有患者采取门诊或电话随访方式，随访内容包括疾病有无进展及是否死亡，确诊疾病进展及死亡的时间。总生存时间(OS)指病理学确诊死亡时间或随访截止的时间。无病生存时间(DFS)指手术时间至首次复发或死亡的时间。随访截止时间为2015年10月20日，中位随访时间58.1个月(5.9～136.1个月)，12例患者失访，失访率7.7%。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。根据ROC曲线分析结果,选取特异度和灵敏度最大的dNLR为截点,以此截点将患者分为低dNLR组(dNLR<截点)和高dNLR组(dNLR≥截点)。连续性变量间比较采用t检验，计数资料间比较采用χ2检验。用Kaplan-Meier法计算总生存时间和无病生存时间并绘制生存曲线,比较两组患者生存时间的差异采用Log-Rank检验。COX回归模型用于多因素分析，验证dNLR在乳腺癌患者中是否为一独立预后因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者临床病理特征的关系 155例患者术前白细胞计数为(5.7±1.8)×109/L，中性粒细胞计数为(3.8±1.8)×109/L，dNLR为2.0±0.7。ROC曲线分析显示dNLR的最佳截断值为2.5，高dNLR组(dNLR≥2.5)39例，年龄(45.8±9.8)岁，中位年龄46.0岁；低dNLR组(dNLR<2.5)116例，年龄(44.2±10.3)岁，中位年龄44.0岁。两组在年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、AJCC分期及组织学分级间差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 术前dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者临床病理特征的关系(例)

2.2 术前dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者预后的关系 截止随访时间2015年10月20日，137例患者发生疾病复发或转移，125例患者死亡，12例患者失访。高dNLR组和低dNLR组患者的中位DFS分别为15.1个月和21.7个月，差异有统计学意义(P<0.001)。高dNLR组和低dNLR组患者的中位OS分别为48.6和71.2个月，差异有统计学意义(P=0.007)。单因素分析结果显示，肿瘤大小(HR=3.655，95%CI2.047～6.526，P<0.001)、淋巴结转移(HR=2.408，95%CI1.601～3.619，P<0.001)、组织学分级(HR=2.644，95%CI1.771～3.948，P<0.001)及dNLR(HR=1.762，95%CI1.160～2.677，P=0.007)是影响OS的因素；肿瘤大小(HR=2.996，95%CI1.847～4.859，P<0.001)、淋巴结转移(HR=2.206，95%CI1.537～3.165，P<0.001)、组织学分级(HR=3.369，95%CI2.299～4.937，P<0.001)及dNLR(HR=1.960，95%CI1.334～2.879，P<0.001)是影响DFS的因素。将年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级及dNLR纳入COX回归模型,结果显示肿瘤大小(HR=2.571，95%CI1.385～4.771，P=0.003)、组织学分级(HR=2.068，95%CI1.321～3.236，P=0.001)、dNLR(HR=1.673，95%CI1.054～2.656，P=0.029)是影响HER-2阳性乳腺癌患者OS的独立因素；肿瘤大小(HR=2.296，95%CI1.371～3.845，P=0.002)、组织学分级(HR=2.751，95%CI1.786～4.239，P<0.001)、dNLR(HR=1.726，95%CI1.142～2.608，P=0.01)是影响HER-2阳性乳腺癌患者DFS的独立因素。

3 讨论

随着医疗水平的不断提高，特别是靶向药物(如赫赛汀)的广泛应用，乳腺癌患者的生存率及生存质量得到显著改善，但每年死亡患者仍较多[7]。目前，针对HER-2阳性乳腺癌患者预后的因素主要包括年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态，近年来发现新的影响乳腺癌预后因素，如基因表达谱、肿瘤淋巴细胞浸润(TIL)、循环肿瘤细胞等，但这些预后因素的检测费用高且作用不确定，临床应用受限。近年来越来越多的证据表明全身炎症反应与包括乳腺癌在内的诸多肿瘤预后有关[8,9]。全身性炎症反应可通过生化或血液学标志物监测，如C反应蛋白水平升高，低白蛋白血症,白细胞、嗜中性粒细胞和血小板计数升高。肿瘤相关炎症指标包括生化和血液学指标，如CA125、白细胞、中性粒细胞、血小板等。其中中性粒细胞通过重塑细胞外基质和释放活性氧、一氧化氮、精氨酸酶等促进肿瘤生长和转移[10]，既往研究表明循环血中的中性粒细胞通过产生肿瘤炎症反应介质促进肿瘤生长和转移[11]。淋巴细胞通过免疫监视抑制肿瘤的增殖和转移，研究表明肿瘤淋巴细胞浸润与肿瘤患者预后有关[12]，且外周血淋巴细胞计数与多种肿瘤的预后有关，外周血淋巴细胞计数的降低与预后不良有关[13]。

白细胞计数减去中性粒细胞计数被认为相当于淋巴细胞计数，高dNLR可能是由于中性粒细胞计数增高或淋巴细胞计数减少引起[14]。研究表明高dNLR与多种肿瘤不良预后有关[4～6]。关于dNLR在乳腺癌预后中的作用目前相关研究较少，且结果不一。Proctor等[15]对包括乳腺癌在内的肿瘤患者进行研究分析发现，升高的dNLR与肿瘤患者的不良预后有关，但这项研究存在较大的缺陷，缺乏临床分期、组织学分级、激素受体状态及治疗等信息，因而无法评估在校正其他因素后dNLR是否仍与预后相关。在另一项研究中，Dirican等[9]对1 527例乳腺癌患者进行分析发现，升高的dNLR和DFS、OS间有显著相关性，但多因素分析结果并未显示dNLR可作为乳腺癌的独立预后指标，该研究虽然样本量较大，但其存在随访时间短的缺陷，因而研究结果有待进一步证实。

本研究明确了dNLR与HER-2阳性乳腺癌患者的OS、DFS存在显著相关性，且在校正了年龄、肿瘤大小、淋巴结转移及组织学分级等临床指标后仍存在显著相关性，提示升高的dNLR与高病死率有独立的相关性，可作为HER-2阳性乳腺癌患者的独立预后指标。乳腺癌患者术前均接受血常规检查，因此dNLR较易获得，且不需任何额外费用。

综上所述，术前dNLR可作为一项预测HER-2阳性乳腺癌患者生存的指标。但本研究存在一定局限性。回顾性单中心研究的选择偏倚不可避免。对患者进行后续治疗可能会影响患者生存。尽管我们排除了可能影响dNLR的疾病患者，但仍可能有这些疾病的患者并未记录在电子病历中。此外，部分其他未知可能影响dNLR的因素未被纳入研究。