血浆ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA联合检测在乳腺癌预后评估中的作用

刘一雄,郝跃文

(空军医科大学西京医院，西安 710032)

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，且发病率呈逐年上升趋势。既往有研究发现雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阴性的患者预后不佳，提示ER和PR表达在判断乳腺癌患者预后方面有重要作用[1]。另外，血管内皮生长因子(VEGF)可促进血管再生，对肿瘤的生长、转移和复发等方面有重要影响。CA15-3是乳腺癌相关抗原之一，可用于检测乳腺癌的复发和转移[2]。血液标志物CEA和CA125同样与乳腺癌的发生和转移密切相关。2013年3月～2015年12月，我们探讨了血浆ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA联合检测在乳腺癌预后评估中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年3月～2015年12月本院腺体外科78例接受外科手术治疗的女性乳腺癌患者(观察组)，年龄26～61(45.9±5.8)岁，体质量43～61(53.1±5.2)kg。依据国家癌症研究所和国际癌症控制联合会制定的病理学分期标准，Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期30例，Ⅳ期7例。术前患者均未接受放疗、化疗或内镜治疗。78例患者中42例发生肿瘤转移(其中组织浸润转移和末梢淋巴结转移分别占24例和18例)。同时选取60例未患乳腺癌门诊非肿瘤性疾病患者纳入对照组，年龄23～59(45.3±5.7)岁，体质量41～62(52.6±5.1)kg。观察组与对照组性别、年龄、体质量比较差异无统计学意义(P均>0.05)。随访时间为6个月～2年，根据固态肿瘤反应评估标准(RECIST)2009年第1.1修订版，疗效的评价分为病情稳定(SD)和疾病进展(PD)，治疗有效率根据SD患者数进行计算。

1.2 血浆ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA检测 两组均于治疗前禁食后次日晨间抽取静脉血作为样本。1 500 r/min离心5 min，取上清液于-20 ℃下冷藏备用。血浆CA15-3、CA125和CEA水平由免疫荧光染色法测定。上述各项参数经动态血液抽取监测。观察组患者术后肿瘤组织样本于石蜡块中包埋(未复发患者经穿刺取活检)，并常规进行脱蜡、水化、抗原修复。ER、PR和VEGF表达由免疫组织化学染色法标记。

2 结果

2.1 观察组ER与PR表达情况 观察组ER与PR均为阴性14例(17.95%)；两者均为阳性29例(37.18%)。除此之外，ER在11例(14.10%)患者中表现为阳性，PR在24例患者中表现为阳性(30.77%)。经随访，14例全阴性患者中治疗有效率为35.71%(5/14)，14例患者中PD为9例，SD为5例。其余患者中，治疗有效率为71.88%(46/64)，其中PD和SD病例数分别为18和46例。

2.2 观察组与对照组血浆CA15-3、CA125和CEA水平比较 观察组血浆CA15-3、CA125和CEA水平均高于对照组(P均<0.01)，见表1。

表1 两组血浆CA15-3、CA125和CEA水平比较±s)

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3 观察组不同病理分期患者中血浆VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比较 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者VEGF阳性表达率分别为71.43%(5/7)、85.29%(29/34)、83.33%(25/30)、85.71%(6/7),不同病理分期患者间VEGF表达差异无统计学意义(P均>0.05)。随着患者病理分期的不断进展，血浆CA15-3、CA125和CEA水平均大幅升高，差异有统计学意义(P均<0.01)，见表2。

表2 观察组不同病理分期患者中CA15-3、CA125和CEA表达比较±s)

注：与Ⅰ期相比，*P<0.05；与Ⅱ期相比，#P<0.05；与Ⅲ期相比，△P<0.05。

2.4 观察组不同淋巴结转移患者血浆VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比较 无淋巴结转移者、近端淋巴结转移者、远端淋巴结转移者VEGF阳性表达率分别为69.44%(25/36)、91.67%(22/24)、100%(18/18)，VEGF表达在发生淋巴结转移与未发生淋巴结转移者间差异无统计学意义(P>0.05)。伴有淋巴结转移者血浆CA15-3、CA125和CEA水平高于无淋巴结转移者(P均<0.01)。另外，发生远端淋巴结转移者上述参数水平高于近端淋巴结转移者(P均<0.01)，见表3。

表3 观察组不同淋巴结转移患者血浆CA15-3、CA125和CEA水平比较±s)

注：与无淋巴结转移相比，*P<0.05；与近端淋巴结转移相比，#P<0.05。

2.5 复发与未复发者血浆VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比较 随访6个月～2年，24例患者发生肿瘤复发(复发组)，54例患者未发生复发(未复发组)。未复发组与复发作VEGF阳性表达率分别为0、100%，两组比较，P<0.05；复发组血浆VEGF、CA15-3、CA125、CEA水平均高于未复发组(P均<0.05)，见表4。

表4 复发与未复发组血浆VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比较±s)

注：与未复发组相比,*P<0.05。

3 讨论

近年来，全世界范围内乳腺癌的发病率逐年攀升，因此，如何治疗乳腺癌，如何快速有效评价治疗效果，准确判断患者预后和早期发现复发病例等已成为临床广泛关注的问题[3,4]。ER蛋白是一种二聚体，由两种激素和修饰蛋白构成，相对分子质量为65 000 Da，沉积系数为4 s[5,6]。同时ER亦是乳腺癌与腋窝淋巴结大小相同的独立预测因素。作为雌激素作用的关键环节，ER的活性与雌激素作用息息相关。同时，雌激素作为能促进发育和分化乳腺癌细胞的特殊蛋白质，临床上经常利用其能识别PR的特性，用作激素疗法和判断患者预后。已有相关文献报道ER表达阳性者5年生存率较阴性者高，且ER阳性患者肿瘤复发率和远端转移率均较阴性患者低[7]。有部分学者开展了PR与乳腺癌的相关性研究[8]，ER和PR均为阴性者，其肿瘤侵袭性较强，恶性程度高，远端转移概率大且预后较差，故ER和PR表达是判断乳腺癌患者长期预后的重要指标[9,10]。本研究中，14例ER和PR表达均为阴性者治疗有效率为35.71%，PD和SD患者分别为9例和5例。其余患者治疗有效率为71.88%，PD和SD患者分别为18例和46例。这在一定程度上说明乳腺癌患者的预后与ER和PR表达相关。

术后肿瘤的复发和转移是乳腺癌患者死亡的主要原因之一。近年来，诸多学者已提出数种肿瘤相关临床标志物作为预测术后肿瘤复发的依据[11]。但肿瘤相关标志物个体差异较大，检测方法技术要求较高且费用昂贵，难以大规模推广和作为筛查手段。因此，建立便于临床推广的联合检测标准有重要意义[12,13]。

在肿瘤发生发展过程中，新生毛细血管具有为肿瘤提供营养和构建适宜微环境，浸润周边组织协助肿瘤转移等功能。因此，如何抑制新生毛细血管形成是目前肿瘤研究的新方向[14]。VEGF是肿瘤毛细血管形成的关键因子之一，且具有高度特异性，不但促进血管内皮细胞增殖，同时调节和参与新血管生成，因此VEGF亦是临床判断乳腺癌转移的重要指标之一[15]。CA15-3是乳腺上皮表面糖蛋白的变体，是一种重要的乳腺癌抗原，可作为乳腺癌转移和复发的参考依据。相关研究已证实CA125作为一类糖蛋白能被单克隆抗体OC125识别，且与乳腺癌的毛细血管形成有密切联系。而光谱肿瘤标志物CEA已被证实可用于指示多种上皮肿瘤的术后复发和转移。本研究结果显示，观察组患者VEGF、CA15-3、CA125和CEA阳性率均较对照组高。同时，伴有淋巴结转移者VEGF阳性率高于无淋巴结转移者，差异有统计学意义。在随访期间，肿瘤复发患者的任意检测指标均高于无复发患者。以上结果均提示联合检测上述指标可有效判断患者预后和监测肿瘤转移等情况，具有较高的临床价值。

综上所述，联合检测VEGF、ER、PR、CEA、CA125和CA15-3有助于判断乳腺癌患者预后。VEGF在早期患者的诊断方面有重要意义，而CA15-3、CA125和CEA在判断乳腺癌淋巴结转移和预测术后肿瘤复发方面可作为重要参考依据。