疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化临床应用概述

张 涛，张 斌*，吴 眉，朱晓骏，史运峰，刘 梅

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.上海市第七人民医院，上海 200137）

乙肝后肝硬化主要是由乙肝病毒（HBV）感染导致肝实质的损害，大量炎症因子释放引起肝星状细胞（HSC）活化，大量细胞外基质（ECM）沉积，纤维组织增生，出现肝小叶结构的改变，是慢性乙型肝炎（CHB）发展的晚期阶段。全世界约有慢性乙型肝炎病毒感染者2.4亿人[1]。每年CHB患者肝硬化发生率为 2%～10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化的患者为 3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%～35%[2]。

目前抗病毒治疗是乙肝后肝硬化治疗的首要方法，替诺福韦和恩替卡韦是首选或优先选用的抗病毒药物[3]，其对肝纤维化/肝硬化的逆转率为51%～74%[4]。西医尚无抗纤维化的化学药物应用于临床，中医药抗纤维化有多层次、多环节综合调理的特点，能够降低乙肝后肝硬化的发生率，延长肝硬化的出现时间，并能一定程度上减少失代偿期乙肝后肝硬化的发生率[5-6]。中医学认为，本病病位在肝，逆传至脾，日久及肾，可见“疏肝健脾法”应贯穿治疗的始终，肝病实脾，肝脾同治，既体现了中医理论的整体观念，也体现了治未病的理论精华。本文从“疏肝健脾”的角度简述乙肝后肝硬化的治疗效果与进展，以期为乙肝后肝硬化的治疗提供理论依据。

1 中医学对乙肝后肝硬化的认识

传统中医学并无“乙肝后肝硬化”病名，临床上依据症状特点多以“胁痛”“积聚”“鼓胀”等病证辨证论治。乙肝后肝硬化的形成多因湿热疫毒侵袭肝脏，湿性黏滞，毒邪难除，引起肝郁气滞，疏泄无常，肝病横逆犯脾，脾胃运化失常，病情进一步进展则气血亏虚，络脉瘀阻，病程日久及肾，出现肝肾阴虚和脾肾阳虚等病证。本病属本虚标实，虚实夹杂，气虚血瘀。脾土衰败为病机之本，湿热邪毒为致病之标[7]。陈建杰[8]将肝硬化证型分为肝郁脾虚证、湿热蕴结证、水湿困脾证、瘀血内结证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚证，并提出“顾护中州，贯穿始末”的治疗思想。郭志忠等[9]提出乙肝后肝硬化的病机因素以脾虚、气滞、湿热为主，脾气虚贯穿于疾病的始终，多与气滞、湿热因素夹杂致病。研究[10]显示乙肝后肝硬化证候因子以血瘀证（24.85%）、脾气虚证（19.28%）和肝郁脾虚证（14.91%）三者所占比例最多，肝病多传之于脾，中焦之气不足，易出现气虚血瘀，治疗宜疏肝健脾。湿热疫毒蕴结中焦，气机升降失常，肝脾两伤，气虚瘀滞，水湿内停，形成腹水，肝郁血瘀是其源，脾胃气虚是其本，治当以疏肝健脾为基本治法[11]。

2 各医家对疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化的见解

2.1 肝病实脾 肝属木，木曰曲直，脾属土，土曰稼穑，土得木而达，木赖土以培之，《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。” 国医大师裘沛然[12]认为肝硬化属肝脾同病，慢性肝炎引起的肝硬化，早期湿热偏盛，困遏脾土，土困木郁；木旺乘土，气血生化乏源，肝木亦失于濡养，两者相生相克。田成庆等[13]在慢性肝病的治疗中特别注重“疏肝”，肝无补法，顺其性谓之补，肝主疏泄，调场全身气机，不拘泥于一脏一腑的限制，从肺、脾、胃等多脏腑调畅气机。郭淑云[14]认为肝硬化“病发于肝，治重在脾”，肝硬化代偿期治疗尤其重视健脾与养血，脾气健则气血足，阴血盛则肝气畅，肝气以疏为补。常占杰[15]治疗肝硬化腹泻注重实脾与养肝，具体治以疏肝理气、益气养血、健脾化湿、温健脾阳、消食导滞等，实脾是肝病治疗的基础之法，且为关键之法。

2.2 未病先防，既病防变 肝病实脾是中医治疗慢性肝病的理论精华，充分体现了中医治未病的思想，健脾贯穿于肝病治疗的始终，对乙肝后肝硬化的治疗有重要指导意义[16]。《黄帝内经》曰：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”有学者[17]对肝硬化常用药进行研究分析，肝硬化代偿期的治疗涉及中药195味，其中核心药物为白术、 茯苓、丹参、党参、白芍、当归、鳖甲、柴胡、郁金、桃仁，功效以养血疏肝，健脾益气，化瘀软坚为主，失代偿期肝硬化涉及275味中药，核心药物为白术、茯苓、大腹皮、黄芪、丹参、泽泻、猪苓、当归、鳖甲、党参，体现了健脾化湿、活血软坚之法。中医药治疗肝硬化的药物性味以甘味最多，占全部用药药味的33.96%，多归脾经，有健脾之效，此外苦、辛味两者占51.82%，多归肝经，有行气活血之效，在肝硬化的临床实际治疗中亦重视疏肝健脾法的应用[18]。

3 疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化的临床疗效

疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化，疏肝不外乎理气、养血、活血，健脾多以益气、温中、化湿之法，肝气畅达，脾气健运，则“正气存内，邪不可干”。在临床研究中发现，疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化主要通过以下几种途径：1）疏肝健脾法能够抑制乙肝病毒复制，促进肝功能的恢复，延缓甚至逆转肝硬化。王志伟等[19]运用疏肝健脾活血方（黄芪、当归、柴胡、白芍等）治疗乙肝后肝硬化，观察组患者HBV-DNA定量明显减少，肝功能和肝纤维化指标包括透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原肽（PC Ⅲ）等显著改善，结果均优于对照组。2）疏肝健脾法通过调节免疫，抑制炎症反应，促进肝脏修复，改善患者的肝硬化程度。朱正之等[20]运用健脾疏肝方（党参、黄芪、柴胡、郁金等）治疗乙肝后肝硬化，观察组CD3、CD4、CD4/CD8水平升高，CD8水平下降明显，结果优于对照组，肝纤维化指标均低于对照组，观察组患者免疫功能提高，肝纤维结缔组织增生减少。周全等[21]应用疏肝健脾汤（柴胡、陈皮、人参、黄芪等）治疗乙肝后肝硬化患者53例发现，患者白介素-21（IL- 21）、白介素-22（IL- 22）、白介素-31（IL-31）和转化生长因子 -β1（TGF-β1）水平及肝纤维化模型 FibroTest（FT）参数均显著低于对照组，疏肝健脾法能够降低患者炎症因子水平，改善患者的纤维化程度。3）疏肝健脾法能够促进肝细胞外基质的降解，减少纤维组织增生，改善患者肝硬化的程度。李佳楠等[22]运用健脾疏肝汤（党参、白术、柴胡、郁金等）治疗乙肝后肝硬化，患者基质金属蛋白酶（MMP）-2水平明显升高，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-2水平显著下降，同时肝纤维化指标得到改善，因此疏肝健脾法能够通过调节MMP-2和TIMP-2的水平，促进肝细胞外基质的降解而发挥抗纤维化的作用。

姚希贤等[23]提出重用丹参和黄芪等益气活血中药治疗慢性肝炎和肝纤维化的思想，舒肝健脾中药能够改善肝细胞炎症和肝脏纤维化程度。在疏肝活血、健脾益气的同时佐以温脾之药能够更好的改善乙肝后肝硬化患者的临床症状。肖德梅[24]应用温脾疏肝汤（人参、干姜、柴胡、枳实等）治疗乙肝后肝硬化患者30例，观察组临床疗效、肝功能及肝纤维化指标的改善均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这表明疏肝温脾法能够改善肝硬化患者肝纤维化水平和临床症状。乙肝后肝硬化失代偿期患者常出现肝硬化腹水，在疏肝健脾的基础上佐以化湿利水，能够使患者尿量增加，腹围明显缩小，体重减轻，提高患者的生活质量[25]。

4 疏肝健脾法治疗乙肝后肝硬化的实验研究

研究表明，肝纤维化和早期肝硬化可通过及时治疗而改善或逆转。秦秀娟等[26]研究发现，疏肝健脾法能够改善CCL4诱导的肝纤维化大鼠肝脏损伤，抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，阻断HSC活化，减少ECM沉积，有很好的抗纤维化作用。姜辉等[27]研究发现，疏肝健脾法能够下调2-羟基丁酸水平，调节机体能量代谢、下调β-丙氨酸、胞嘧啶水平，调节糖、脂肪及蛋白质的代谢，对CCL4诱导的肝纤维化大鼠有保护作用，使肝脏紊乱的代谢谱回归正常。此外，疏肝健脾法治疗肝硬化模型大鼠能够增加胃动素（MTL）和胃窦及空肠胃动素受体（MTL-R）表达，促进胃肠蠕动，调节肠道菌群，降低内毒素水平，促进肝功能恢复，改善胃肠功能[28]。

5 小结

中医在乙肝后肝硬化的治疗过程中疏肝与健脾共举，“未病先防，既病防变”，扶正与祛邪兼顾。疏肝健脾法能够抑制病毒复制，减轻肝脏炎症反应，调节机体免疫，减少肝纤维组织的增生，改善患者的临床症状和肝硬化的程度。中医药治疗乙肝后肝硬化的临床疗效仍缺乏多中心、大样本的临床实验及循证医学证据，中药复方成分较为复杂，若能筛选出有效的单味中药以及药物配伍，建立中医药的规范化治疗方案，将更有利于临床推广。因此应进一步深入研究中药治疗本病的有效成分、经典配伍及多环节作用机制，以期能够研制出疗效确切、机制明确、便于推广的新型中药。