血清半乳凝集素-3与心房颤动的关系

魏 峥，邹德玲

0 引言

心房颤动(Atrial fibrillation，AF)是一种临床常见的心律失常，是严重的心房电活动紊乱。2004年，中国14个省份和直辖市自然人群中，29 079例30～85岁成年人的流行病学调查提示，我国房颤总患病率为0.77%，在50～59岁人群中仅为0.5%，在≥80岁人群中高达7.5%[1]。且心房颤动具有高致残率、高病死率及高复发率的特点[2]。有研究表明，心房颤动是缺血性卒中的主要致死原因[3]，给家庭及社会带来显著的经济和医疗负担。心房颤动的形成机制复杂多样，是研究的核心话题，目前已有研究证明，心房结构重构即心肌纤维化是心房颤动发生及发展的重要因素[4]。血清半乳凝集素3 (Galectin-3，Gal-3)作为一种循环标志物，参与炎症反应、调节细胞生长、细胞黏附等过程[5-6]，同时还参与多个器官的纤维化过程，包括参与促进心肌纤维化、心房结构重构，从而影响心房颤动的发生[7]，本文就Gal-3与心房颤动的相关性研究与进展进行综述。

1 Gal-3概述

1.1 Gal-3的结构 Gal-3属于半乳糖凝集素家族成员，可以选择性识别糖结构，分子量为29 000～35 000，位于14号染色体q21-22位点，总长约17 kb。Gal-3由串联重复序列端氨基酸构成，其有2个功能域，包括羧基端、氨基端，羧基端为其主要活性端[8]。

1.2 Gal-3的分布 Gal-3分布于心、肝、肾、肺及肠道等组织器官，并与组织纤维化密切相关，其表达于巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞等，在细胞外基质、细胞膜、细胞质、细胞核中均可提取到[9]。

1.3 Gal-3的功能 Gal-3是一种强大的促炎性因子，活跃于炎性反应的各个阶段，参与调节细胞生长、细胞黏附、免疫调节、肿瘤转化转移及细胞凋亡等过程[10]。Gal-3由巨噬细胞分泌，引起细胞骨架蛋白和细胞外基质Ⅰ型胶原蛋白增生，进而激活静止的成纤维细胞，导致肌细胞纤维化[11]。

2 Gal-3与心肌纤维化

2.1 Gal-3与心肌纤维化的临床研究 目前已有许多研究报道，Gal-3与各个器官的纤维化关系密切。Oliveira等[12]研究发现，Gal-3与肝纤维化存在相关性。Desmedt等[13]研究显示，Gal-3与肾纤维化存在相关性。Nishi等[14]报道，Gal-3与肺纤维化之间存在相关性。同时，研究者们进行假设，Gal-3与心肌纤维化之间是否也存在相关性，并对此开展了一系列的实验研究。

Liu等[15]选取106名左室射血分数<50%的心力衰竭患者为研究对象，利用酶联免疫(ELISA)法测定患者血样中Gal-3、Ⅰ型、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅠNP、PⅢNP，反映心肌纤维化)水平，结果显示,Gal-3与PⅠNP、PⅢNP具有显著相关性。

随后，Lok等[16]探讨了Gal-3是否与心脏重塑有关，研究者们选取NYHA心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级的240例重症慢性心力衰竭患者，进行了为期8.7年的随访，结果显示，Gal-3水平与左室舒张末期容积变化呈正相关，且可预测重度慢性心力衰竭患者的长期死亡率。

Tunon等[17]在预测冠状动脉疾病患者的心血管事件的研究中，对706例慢性冠心病患者进行随访(平均随访时间为2.2年)，最后有33例患者发展为心力衰竭，结果显示，高Gal-3水平与心血管事件的高发生率相关。

Yalcin等[18]选取了33例保留左心室收缩功能的阵发性房颤患者，通过增强磁共振成像随访监测患者的心肌纤维化程度，并监测随访者血清中Gal-3水平，结果表明，血清Gal-3水平与阵发性房颤患者的心房重构显著相关。

刘璀等[7]收集临床房颤患者的血样，利用ELISA方法测定血样中Gal-3、PICP等心肌标志物浓度，发现在房颤患者中，心肌纤维化较非房颤患者明显，且Gal-3与房颤患者的心肌纤维化有相关性。

2.2 Gal-3与心肌纤维化的动物实验研究 Yu等[19]向Gal-3基因敲除小鼠和野生型小鼠体内分别注射血管紧张素Ⅱ，使其发生心脏重构，结果发现，在野生型小鼠中，血管紧张素Ⅱ导致了左心室肥厚、左室舒张压及心肌纤维化增加，而在Gal-3基因敲除小鼠中，只有左室肥厚而无心室功能障碍及纤维化。

综上，血清Gal-3与心肌纤维化显著相关，且可通过促进心肌纤维化诱导心房颤动的发生。

3 血清半乳凝集素3与心房颤动

3.1 Gal-3与AF的临床研究 Ho等[20]选取美国弗雷明汉(Framingham)后代作为研究对象，排除高血压、糖尿病、心血管疾病、肥胖、吸烟、慢性肾脏疾病、超声心动图提示左室收缩功能不全等情况，并对研究对象进行了为期10年的随访研究。通过对3 306例随访者Gal-3、脑钠尿肽(BNP)、C反应蛋白及心脏彩超跟踪检查，最后有250例随访者发生心房颤动，对此结果进行统计学分析，结果显示，Gal-3浓度高的患者10年随访过程中，心房颤动发生率明显升高。近年来也有类似临床研究，Velde等[21]选取5 958例受试者进行连续的Gal-3水平随访，随访时间平均为8.3年，结果显示，持续升高的Gal-3水平与新发心衰、新发房颤等心血管事件有关，且Gal-3为新发心衰的独立预测因子。

随后，多项临床研究表明，心房颤动患者Gal-3水平较窦性心律患者升高。Szadkowska等[22]选取145名首发急性心肌梗死并接受冠状动脉血管成形术和支架植入的患者，测量其心肌梗死症状出现后3～5 d内的Gal-3值，结果发现，心房颤动患者的Gal-3明显高于窦性心律者。Sonmez等[23]选取85例患者为研究对象，其中52例非瓣膜病(二尖瓣和主动脉瓣)持续性心房颤动患者(AF持续时间超过1个月)为房颤组，排除终末期肝脏或肾脏疾病、恶性肿瘤、输血史、卒中、心功能不全等情况，另有同期33例窦性心律患者为对照组，分别对其Gal-3进行测定，结果显示，心房颤动患者较窦性心律患者Gal-3水平明显增高。

研究者们进一步研究Gal-3水平与房颤持续时间之间的关系，Gurses等[24]选取76例保留左心室收缩功能的房颤患者，并将其分为阵发性房颤组和持续性房颤组，另选取75例同期窦性心律患者为对照组，采用ELISA测定其Gal-3水平，结果显示，除了房颤患者Gal-3水平显著高于窦性心律患者之外，还发现房颤持续时间与Gal-3水平呈正相关(P<0.01)。

此后，临床上对Gal-3与房颤预后之间的关联又有新发现。Clementy等[25]选取160例因房颤而行射频消融术的患者，随访其1年内的房颤复发情况，分别对研究对象在3、6、12个月时进行动态心电图及Gal-3监测，结果其中55例复发房颤，统计学分析结果显示，高Gal-3水平与房颤复发有关，且为房颤复发的独立预测因子。国内也有相关研究，吴晓燕等[26]从首都医科大学安贞医院心血管疾病研究所曾因房颤行射频消融术的患者中，选取50例左心房内径小于39 mm的患者作为研究对象，对其Gal-3水平进行了为期17～21个月的监测随访，结果显示，Gal-3水平高的房颤患者术后复发的几率大。

综上，血清Gal-3不仅与心房颤动的发生有关，还与房颤的持续时间及复发显著相关。

3.2 Gal-3与AF的相关机制研究 Liu等[27]将成年雄性大鼠随机分为4组，分别向4组大鼠心包中注射：①生理盐水，②N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro (AC-SDKP，一种可以抑制Gal-3分泌的四肽)，③Gal-3，④AC-SDKP+Gal-3。研究者通过免疫染色及蛋白印迹技术，发现Gal-3可增强巨噬细胞和肥大细胞浸润、增加心肌间质和血管周围纤维化、增加TGF-β的表达和Smads磷酸化；进而得出结论，AC-SDKP可防止Gal-3导致的心肌纤维化，可能是通过抑制TGF-β/Smads信号传导通路来完成的。

此后，Takemoto等[28]利用绵羊模型，通过快速起搏诱发其房颤发作，并测得持续性房颤动物的Gal-3及转化生长因子β1(TGF-β1)显著升高，将GMCT(一种Gal-3抑制剂)注入模型动物体内，结果测得TGF-β1/Smad信号传导通路的激活显著减少、血清Ⅲ型前胶原氨基端肽水平显著降低，结果表明，GMCT可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路的激活，从而增加房颤终止的概率。

4 结论与展望

综上所述，Gal-3可通过调节一系列生化反应参与心肌纤维化的病理过程，从而在房颤的发生、发展及预后评估等方面发挥生物学作用。对于Gal-3如何导致AF发生的具体机制，仍有待基础及临床研究的深入开展。上述研究已证实，Gal-3与各器官组织纤维化具有相关性，且抗Gal-3治疗会使得心肌纤维化程度减轻甚至逆转，抗Gal-3、阻断TGF-β1/smad3信号通路从而减轻心肌纤维化可能作为一种临床房颤治疗的新思路。

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