从典型病例探讨超大剂量吗啡的管理及癌痛规范化治疗

朱亚宁，周 楠，张 鹏，左 燕

0 引言

癌性疼痛是中晚期癌症患者的常见并发症之一，其中30%为难以忍受的剧烈疼痛，会加速患者病情恶化，造成患者及家属心理的极度痛苦，严重影响患者生活质量和生存期[1-2]。阿片类药物是晚期肿瘤疼痛治疗的主要手段，无封顶效应，可以根据患者疼痛程度增加剂量，直到疼痛控制[3]。国际上采用Edmonton系统分类法，将吗啡的口服剂量分为一般剂量(<300 mg/d)，大剂量(300～600 mg/d)，超大剂量(>600 mg/d) 3个等级[4]。阿片类药物虽无封顶效应，但国内的医师和患者对于超大剂量阿片类药物的使用仍有心理的“天花板”。本文报道2例难治性癌痛患者应用超大剂量吗啡静脉泵入方法治疗，取得良好效果。

1 病例资料

1.1 病例1 男，45岁，体重48 kg，因胃癌术后先后经替吉奥(S-1)、表柔比星+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(EOF)、表柔比星+奥沙利铂(EOX)多程化疗后重度疼痛入院。入院诊断：胃癌术后、腹腔转移、腰椎转移、肠梗阻。主要症状：腹部胀痛明显，伴有多汗、乏力，精神、夜休极差。因患者一般状况较差，无进一步抗肿瘤治疗机会，仅能以止痛、营养支持对症处理为主。入院当天行腹部平片示：中下腹部见小肠广泛扩张积气，有长短不等的气液平面。疼痛评分(Numerical rating scale，NRS) 9分，主要考虑为肠梗阻继发所致，因无法继续口服用药，立即给予20 mg吗啡皮下注射进行滴定，该患者癌痛治疗经过见图1、图2。患者使用大剂量吗啡无痛生存75 d。

1.2 病例2 男，49岁，体重50 kg，因结肠癌姑息手术后，先后经伊立替康(CPT-11)单药、伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFIRI)、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFOX6)、卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)、贝伐珠单抗+XELOX多程化疗后重度疼痛入院。入院诊断：结肠癌姑息手术后化疗后、左侧腹壁局部复发，腹腔及腹膜后淋巴结转移、完全性肠梗阻、腹腔感染。主要症状：恶心、呕吐，无排气、排便，间断感胸闷、气短，腹痛难忍，四肢及腰骶部水肿明显，脐上周约1 cm处可扪及一大小约3 cm×4 cm包块，表面红肿明显，压痛(+)。因患者一般状况差，不能耐受抗肿瘤治疗，仅能行营养支持、镇痛等姑息治疗。入院当天CT提示，部分肠管扩张积液，并见气液平。NRS 8分，考虑与肿瘤进展、腹膜转移，手术后腹膜黏连相关，立即给予吗啡注射液50 mg皮下注射，NRS 降至2分。

图1 2例患者应用吗啡日剂量与NRS评分

该患者癌痛治疗经过见图1、图3。患者2在d22～d76取得了较为满意的镇痛效果，使用大剂量吗啡无痛生存76 d。

2 用药分析

2.1 2例患者不良反应及疗效分析 临床药师对2例患者入院后的疼痛治疗效果和调整剂量进行动态评估，用药后密切观察患者反应，积极处理吗啡相关的不良反应。见图1。2例患者均建立了静脉液路，持续多功能心电监护，密切监测呼吸频率(RR)、血压(BP)、脉搏(P)、脉搏血氧饱和度(SpO2)等。2例患者疼痛原因均为肿瘤转移侵犯、局部压迫所致，疼痛性质为腹部胀痛，间断性绞痛。患者1灌肠后腹胀稍有缓解。患者2行走后疼痛加重，平卧可缓解。患者1的NRS 9分，PS 4分，患者2的NRS 8分，PS 3分，严重影响睡眠、饮食及与他人关系，现有治疗均以舒适为目的。

由图1可知，患者1 NRS 3分以下有27 d。在第17天吗啡日剂量500 mg时患者1出现嗜睡，在d24疼痛加重，临床药师建议联用阿米替林辅助镇痛。阿米替林为三环类抗抑郁药，其止痛的原理是增加大脑抑制疼痛的信号，减少疼痛信号的传出，主要用于神经病理性疼痛，可以改善心情及睡眠，与阿片类药物合用可以提高阿片类药物的止痛效果，减少阿片类药物的用量，从而减轻其不良反应[5]。该患者因肠梗阻禁饮食，给予阿米替林肛塞治疗后3 d，腹胀较前稍有缓解，2周后吗啡日剂量由d24的1 500 mg减至d37的750 mg，NRS 3分以下。第59天，吗啡持续静脉剂量已达2 000 mg/d，疼痛仍控制不佳，因患者肿瘤转移侵犯致肠梗阻，压迫腹盆腔，可能出现神经受压，应对其进行鞘内给药早期评估[6]。药师与医师讨论后一致认为：可行椎管内麻醉止痛，吗啡椎管内注射剂量可减少100倍[7-8]，在WHO指南中已作为顽固性、剧烈性癌痛治疗的“第四阶梯”，该方法可使吗啡直接作用于阿片受体位点，有效镇痛剂量小，作用时间持久且药物不良反应低[9-10]。请麻醉科会诊后，认为该患者PET-CT示腰椎有转移灶，不宜行椎管内镇痛，继续上调吗啡泵速，入院第72天，疼痛又明显加重，调整吗啡持续泵入速度，当日吗啡日剂量达4 000 mg，患者才可安静休息。

图2 患者1阿片类药物治疗经过

图3 患者2阿片类药物治疗经过

患者2因体质状况较患者1好，加上借鉴之前的经验，NRS 3分以下时间为60 d。在第36天吗啡日剂量400 mg时出现了嗜睡，经减量后好转，第72天吗啡最大日剂量为1 000 mg。2例患者除便秘、恶心、呕吐、嗜睡等不良反应外，均未观察到昏迷、呼吸抑制等吗啡中毒症状。文献报道1例56岁男性患者，因胰腺中-低分化腺癌肝脏转移，大剂量持续静脉泵入吗啡注射液(4 000 mg/24 h)后，除恶心、呕吐、嗜睡等不良反应，未观察到呼吸抑制、昏迷等中毒症状[11]。总之，2例患者使用超大剂量吗啡降低了NRS评分，有效缓解了重度顽固性癌痛，该治疗安全且有可操作性。

2.2 超大剂量使用吗啡注射液合理性分析 我院为陕西省首批癌痛规范化病房，对于超大剂量使用吗啡注射液的罕见病例给予了特别关注。药房药师电话询问该处方是否合理，临床药师分析2例患者入院时均为恶性肠梗阻，无法口服给药且需要较大剂量止痛药物。根据NCCN指南癌痛的个体化治疗原则，阿片类药的最佳剂量是能让患者达到有效镇痛的同时不良反应可耐受的剂量，应从小剂量开始，逐步增加剂量直到获得满意的疼痛缓解。2例患者吗啡达到大剂量是一个逐步滴定的过程。

吗啡主要模仿内源性阿片肽在外周初级传入神经元与阿片受体结合，减少了痛觉递质的传递而发挥镇痛作用。从药代动力学角度来看，对于重度的癌痛患者，因静脉吗啡可以保证药物的最大有效量以及血药浓度的快速上升，从而快速控制爆发痛且可在17 min内将患者的疼痛强度降低33%～50%[11-12]。由于吗啡的总清除率高，脂溶性低，而痛觉丧失的高峰期滞后于血药浓度的高峰期，需要连续给药才能维持恒定有效的血药浓度，避免波峰和波谷现象，达到连续稳定的镇痛效果[13]。

国外文献报道，在接受临终关怀的患者约9%需要应用大剂量吗啡治疗，个别患者最大可达70 g/d。年轻男性患者更加容易需要大剂量吗啡治疗，肺癌、胃肠道肿瘤以及骨转移、盆腔转移的患者吗啡剂量也较高[14-15]。2例年轻男性胃肠道肿瘤患者，肿瘤转移侵犯致肠梗阻，压迫腹盆腔，而腹盆腔神经丛丰富，疼痛程度剧烈，导致吗啡剂量升高。晚期肿瘤患者顽固性疼痛，用药期间无明显的药物依赖性及呼吸抑制等不良反应的报道[16-19]。药师分析该处方合理。

2.3 患者用药教育及转归 患者1入院第6天静脉吗啡日剂量已达200 mg，为超大剂量，患者及家属担心吗啡“成瘾”，药师告知患者病情发展，疼痛加重，吗啡使用一段时间后产生了耐受性，只有逐渐增加剂量才能达到原来的止痛效果。第75天，凌晨，患者诉心慌、气短症状明显，心电监护：P 144次/min、RR 23次/min、SpO275%、Bp 88/58 mmHg，家属放弃治疗，患者1自行出院后1 h，因呼吸性碱中毒死亡，患者1使用大剂量吗啡无痛生存75 d，胃癌总病程2年8个月。患者2入院d1～d12，为了下床活动方便，拒绝使用吗啡静脉持续泵入，药师教育患者长期皮下注射吗啡由于药物吸收不稳定，极易导致血药浓度波动，不利于镇痛治疗，第12天，患者同意持续静脉泵入吗啡，第72天，患者病情进展，疼痛再次加重，吗啡加量至1 000 mg/d，镇痛效果满意但间断有胡言乱语，吗啡逐渐减量后疼痛再次加重，因家属拒绝一切抢救措施，患者2于第76天，因代谢性酸中毒死亡，患者使用大剂量吗啡无痛生存76 d，结肠癌总病程3年6个月。

2.4 超大剂量使用吗啡的管理 由于同时有2例患者使用超大剂量吗啡持续静脉泵入，吗啡消耗量触碰吗啡计划采购量警戒线，临床药师及时将这一情况反映给麻醉药品采购负责人，经研究后，我院将相关情况汇报给上级监管部门并追加了采购计划，保证了药品的可及性。

在保障该患者合理的镇痛用药的同时，我们对使用超大剂量阿片类药物采取了以下管理措施：①经临床科室三线医师与药学部临床药师会诊协商，对其超量使用风险-效益进行充分评估后方同意使用；②告知患者家属吗啡过量使用的风险及可能出现的不良反应；③药房每次发放不超过1 d量，双人核对；④癌痛规范化病房护士加药时双人核对，使用记录双签字；⑤做好使用及发放登记与空安瓿回收，一旦停用，及时收回剩余药品，避免流失[13]。

3 讨论

晚期癌症患者无法得到健康性的治愈，在生命的最后阶段里，会有难以忍受的疼痛，在精神上、身体上和心理上经受着非常大的病痛折磨，给其造成巨大的伤害。临终关怀离不开合理的个体化镇痛治疗，以上2例患者的癌痛治疗过程应具有可操作性与经济性，面对特殊患者，还需要医、药、护密切协作，关注患者，动态掌握患者的疗效、不良反应以及存在的问题并且及时解决。

临床药师在癌痛规范化病房全程参与了超大剂量阿片类药物的管理工作，作为患者与医师、护士以及临床科室与药学部之间的桥梁，在保障患者吗啡使用的可及性与安全性方面发挥重要作用。

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