Neurokinin 1受体对脊髓后角疼痛传递和调控作用的研究进展＊

王 佳，单群群，祁 健

Rexed把猫脊髓的灰质划分为一系列平行的板层结构，人们用这一结构对其他种属广泛进行研究［1］。Ⅰ层对应于边缘层，Ⅱ层对应于胶状质，而剩下的脊髓后角包括4个板层，即Ⅲ～Ⅵ层［2］。最近人们致力于对Ⅰ～Ⅲ层的解剖环路进行了研究，特别是P物质作用于NK1R阳性神经元的环路［3］。因此，笔者对最近关于NK1R阳性的投射神经元以及其突触关系的研究做一概述。

1　初级传入

脊髓后角在疼痛传递中是突触整合的第一站，初级传入的纤维主要终止于后角，在这里伤害性传入纤维和脊髓的投射神经元发生突触联系［4］。根据纤维的大小和感觉的模型，它们有序地分布在后角。大多数的初级传入具有有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维，是伤害性感受器，主要终止于Ⅰ层和Ⅱ层［2，5］。 一些 Aδ 纤维成树枝状分布在Ⅱ～Ⅲ层的边缘［5］。大多数的Aβ表皮传入是低阈值的机械性感受器。一些神经化学物质可以作为初级传入的标记［6］，在小鼠大多数的肽能传入纤维包含降钙素基因相关蛋白（CGRP）［7］，许多肽能的躯体传入纤维包含P物质并且它们都是伤害性感受器［8］。含有P物质的传入纤维，包括A和C纤维主要终止于Ⅰ层和Ⅱ层的外侧部，一些C纤维含有生长抑素终止于Ⅱ层的外侧部［9］。大约一半的C纤维不含有肽类物质，主要分布在Ⅱ层的内侧部，但是大多数能够与异凝集素 B4 结合［10］。

所有的含有P物质的初级传入是伤害性感受器，而含有生长抑素和非肽能的C纤维的作用还不是很清楚。大多数的肽能纤维终末形成简单的突触结构，而非肽能的C纤维主要是构成突触小球［11］。

2　脊髓后角浅层的NK1R阳性投射神经元

在脊髓后角Ⅰ层和Ⅲ～Ⅵ层存在着投射神经元，它们投射到大脑的不同区域，包括丘脑，导水管周围灰质，孤束核，延髓网状结构等区域，这些神经元大多数都是对侧投射［9］。

P物质作用于NK1R，NK1R分布于脊髓后角特定的神经元［12］。NK1R在80%的Ⅰ层神经元表达，这些神经元主要投射到丘脑，导水管灰质等上位脑区域［9］。NK1R阳性神经元对伤害性刺激具有反应。在猫的脊髓，伤害性刺激可引起P物质作用于所有脊髓后角神经元发生兴奋，在大鼠大多数的Ⅰ层NK1R阳性神经元受到急性伤害性刺激时表现出受体内化和c-fos的表达。在脊髓后角浅层NK1R阳性神经元在痛觉增敏发生中起着重要的作用［13］。另外，Ⅰ层NK1R阳性神经元参与脑干环路慢性痛的建立［14］。

在Ⅲ和Ⅳ层含有分散的大神经元，这些神经元表达NK1R阳性，它们的树突呈树枝状分布在表层［15］。研究表明，它们是投射神经元，发出纤维到延髓腹外侧区、海马、导水管周围灰质［9］。这些神经元在疼痛机制中起着重要的作用，因为它们属于脊髓丘脑束。

研究表明，大多数投射神经元的激活不但依靠初级传入，而且受到一系列兴奋性和抑制性中间神经元的控制以及下行的疼痛系统的调控［16］。在脊髓后角，NK1R阳性投射神经元将伤害性疼痛信号传向上位脑。最近还发现在Ⅰ层和Ⅲ层的NK1R阳性神经元不仅把疼痛信息传递到高位脑，而且在脊髓水平调整抑制性和兴奋性神经元网络［17］。

NK1R是七次跨膜的G蛋白偶联受体，当NK1R受到刺激时，激活磷脂酶C，磷脂酶C催化磷脂酰肌醇二磷酸盐（酯）生成肌醇三磷酸和二酰基甘油，它们依次兴奋 Ca2+和蛋白激酶 C［18］。从而引起表达NK1R阳性神经元的神经递质的释放。

3　纤维传入与NK1受体阳性神经元的关系

在Ⅲ层和 Ⅳ层的NK1R阳性神经元接受大量含有P物质的初级传入纤维，并且这些联系是单突触的联系［19］。这些神经元胞体存在于Ⅲ层和 Ⅳ层，而树突广泛的分布在后角浅层，所以含有P物质的初级传入终末不但与Ⅰ层和Ⅱ层外侧部的树突形成大量的接触，而且和Ⅱ层内侧部以及Ⅲ层的树突形成大量的突触［20，21］。但是研究发现，在Ⅲ层和Ⅳ层它们与有髓鞘的神经纤维很少有突触联系，并且在Ⅱ层含有生长抑素和非肽能的C纤维也很少与这些神经元发生突触联系［22，23］。 在机械、热、化学等有害刺激下，Ⅲ层和 Ⅳ层的NK1R阳性神经元表现出受体内陷和细胞外信号调节激酶磷酸化［24］。

在Ⅰ层NK1R阳性的树突和含有P物质的轴突发生突触联系，同时发现Ⅰ层NK1R阳性的神经元和同时含有P物质和降钙素基因相关蛋白的轴突发生突触联系。

在脊髓后角存在大量抑制性的中间神经元，这些神经元以GABA，Gly，神经肽Y为递质，大多数的抑制性神经元在突触前末梢同时含有GABA和Gly，它们可能发出纤维作用于NK1R阳性神经元，参与痛觉信息的传递和调控［7，25-27］。

除了局部兴奋性和抑制性的传入外，NK1R阳性投射神经元还接受来自脑干的下行5-HT或NE能投射。NK1R阳性神经元同时受到下行调控系统的调节，来自延髓的5羟色胺轴突作用于Ⅲ层和Ⅳ层的NK1R阳性的神经元［28］，最近也发现它们还有选择性作用于Ⅰ层的NK1R阳性投射神经元。它们参与刺激和阿片类物质产生的痛觉缺失。5羟色胺发挥作用的部分机制是直接作用于脊髓的投射神经元［29，30］。投射到延髓腹外侧区NK1R阳性神经元受到肾上腺能纤维的控制，这些纤维含有α2型肾上腺能受体。已有研究证明，口面部伤害性信息传递也受到这些下行纤维的调控。在CNS内，5-HT能纤维主要来自于中缝大核，NE能纤维主要来自于脑干的蓝斑。下行抑制系统参与疼痛和镇痛环路的构成，下行抑制系统改变投射神经元的活动通过以下几个方面：（1）突触直接作用于投射神经元；（2）影响初级传入的传入信息；（3）控制中间神经元的活动。以往的研究观察到5-HT（94%）和NE（92%）的纤维作用于NK1R阳性投射神经元的轴突和胞体［31］。

弥散性有毒（物质）抑制性控制系统是长效的下行控制系统，控制着脊髓和三叉神经的伤害性疼痛神经元，在腰髓NK1R阳性神经元对于弥散性有毒（物质）抑制性控制系统诱发的痛觉缺失起着重要的作用［6］。

NK1受体阳性神经元在痛觉信息的疼痛传递和调控中起着重要的作用，既受到初级传入纤维的调控，又同时受到局部抑制性神经元和下行抑制调控系统的控制。

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