甲状旁腺激素水平变化与学习记忆功能关系的研究进展

原 超，朱建华

学习记忆功能是人脑的高级功能，体内的多种激素可通过不同的机制影响学习记忆功能。该文就甲状旁腺激素水平改变对认知功能影响进行归纳总结，以期对甲状旁腺疾病的治疗及认知功能改善提供参考和思路。

1　甲状旁腺激素及其受体

甲状旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH），是人体甲状旁腺合成和分泌、具有84个氨基酸残基的肽类激素，其分子量约为9000。主要作用于骨骼、肾脏。其生物学作用主要表现为调节血钙水平，增加血液中的钙离子浓度，同时还可以降低血磷。正常人血浆中PTH的浓度约为10～50 ng/L，半衰期为20～30 min。PTH主要经过肝脏水解灭活，其代谢终产物大部分经肾脏排出体外。甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），是近些年从鳞状上皮癌伴发高血钙的患者癌组织以及皮肤、乳腺或胎儿甲状旁腺正常组织中分离出一种在化学结构与PTH相类似的肽。

近些年，通过对PTH的分子生物学的研究，笔者对其影响人体功能的机制有了较全面的理解。作为一种人体自身合成的多肽类激素，甲状旁腺激素主要是通过与其特异性受体结合来发挥生物学效应。目前，在PTH的靶细胞上人们发现三种甲状旁腺激素受体，即PTHr1；PTHr2；PTHrP。其中可与PTH和PTHrP结合的PTH/PTHrP受体最为重要。PTH主要通过两条信号途径发挥生物学作用，即环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）途径和磷脂酶C （Phospholipase C，PLC）途径。与PTH结合后，PTH受体通过与其相耦联的Gs蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加；另外也可通过 Gp 糖蛋白（glycoprotein，Gp）激活 PLC，再经甘油二酯（Diacylglycerol，DG）激活蛋白激酶C和肌醇三磷酸（IP3）IP3，IP3能够促进细胞内质网Ca2+库释放Ca2+，引起胞内游离Ca2+浓度瞬间增加，从而发挥作用。

2　维生素D和钙对学习记忆的影响

维生素D和钙与甲状旁腺激素的功能密切相关。维生素D3（VD3）又称钙化醇，长期以来一直被列入维生素类。皮肤内的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化为VD3，后者在肝脏内进一步转化为25-羟VD3，再经过肾脏转变为 1，25-二羟 VD3，才具有生理活性。一系列研究已证明VD3是在机体内生成的，并且经血液循环作用于远端靶器官，具有精确的调节机制，故现在也有人将其列为激素类。1，25-二羟VD3的生理功能主要是促进小肠对钙、磷的吸收，以及骨钙动员和骨钙沉积双重作用。研究表明：25-羟VD3、血钙、血磷、PTH均是认知功能障碍的独立危险因素［1］。在人类大脑中广泛存在着甲状旁腺激素受体，甲状旁腺激素可以通过血脑屏障进入脑内，在认知功能实现和痴呆防治中发挥着重要的作用［2］。PTH通过其相关蛋白质抑制钙通道活动可能有助于维持正常神经功能。甲状旁腺激素还能通过促进维生素D向其活性形式的转换来发挥神经保护的作用。

甲状旁腺激素调控的钙和维生素D对认知功能障碍以及痴呆有重要影响［3-9］，而且大脑中的钙沉积还与大脑皮质前额部位损伤引起的痴呆有关。对于大多数老年人而言，血清中羟基维生素D浓度与认知能力有一定的相关性，在一定范围呈现出正相关关系。血清高维生素D含量的状态对中年和老年人的言语情节记忆有积极的影响［10］。此外，有关研究还发现甲状旁腺激素与维生素D的水平相关，既调节钙含量，又通过反馈回路调控降低血清维生素D水平、增加甲状旁腺激素水平。长期的维生素D缺乏，可能诱发继发性甲状旁腺功能亢进和认知功能减退，使阿尔茨海默病发病的风险增加［11］。当25-羟VD3水平过低时还会导致低钙血症，低钙的血液环境又促使神经和肌肉的应激性增加，从而使甲状腺素升高，使中枢神经系统递质传递功能受到阻碍，进而影响大脑神经元的学习记忆等认知功能。当大脑中游离钙蓄积，就可能干扰中枢神经系统的神经传递，导致认知功能障碍。

3　高甲状旁腺激素对认知功能的影响

有研究表明，低血钙、高血磷、活性维生素D合成和分泌减少等因素可共同刺激甲状旁腺分泌过度PTH，还可以引发多系统损害，其中包括影响患者的认知功能。患者血PTH水平异常增高可引起患者认知功能的下降［1］，而且PTH升高可能会先于学习记忆能力的下降以及认知功能的减退［12］。流行病学调查也显示，原发或继发性的甲状旁腺激素增高都可以引发学习记忆能力的损伤［13］。PTH的分泌过于旺盛引起的神经系统功能障碍可能与钙磷代谢紊乱有关，此时成骨与破骨的平衡打破，破骨作用占优势，长期下去会引起骨钙质丢失，血钙量过高，可降低细胞、神经和肌肉的兴奋性、使患者出现学习记忆能力下降、淡漠、嗜睡、意识严重障碍等认知功能受损的临床表现［14，15］。继发性甲状旁腺功能亢进患者通过手术治疗后PTH降低，患者的记忆力以及注意力也可明显改善［13，16］，进一步证实 PTH 过度分泌对认知功能的影响。

慢性肾脏疾病在血液透析过程中会出现甲状旁腺激素水平升高、钙磷代谢紊乱，进而影响认知功能。通过对尿毒症患者使用两种不同的血液净化方式透析效果对比观察发现，高通量的血液透析方式对甲状旁腺激素和血磷有较好的清除效果，对认知功能的改善更显著［17］。其主要机制包括有效降低血液甲状旁腺激素含量并改善机体钙磷代谢。反观维持性血液透析（MHD）对甲状旁腺激素和血磷的清除效果较差，治疗3个月以上患者血液PTH水平的升高，患者抑郁和焦虑的发生率也随之升高，学习记忆能力下降，生活质量降低［18］。

所以积极降低升高的PTH水平是改善患者的认知功能的重要手段。因为低钙、高磷、低25-羟VD3水平和高PTH均为认知功能下降的独立性危险因素，因而纠正钙磷代谢紊乱、补充维生素D并积极治疗原发疾病有助于保护大脑认知功能。

4　低甲状旁腺疾病对神经功能的影响

值得注意的是甲状旁腺功能减退时，大脑学习记忆功能障碍的概率也会明显增加，语言和视觉记忆、空间视觉能力都有所降低［19］。PTH的分泌不足，常见于甲状旁腺激素减低、甲状腺功能亢进、非PTH依赖性高钙血症和结节病等。其机制可能是肾脏的磷酸盐排泄量减少，磷酸钙沉积于骨，血钙浓度下降。血钙的浓度下降过多会导致肌肉神经接合处的收缩、松弛反应消失、肌肉痉挛及手足抽搐。甲状旁腺功能减退时血磷含量会有一定升高，可引发软组织甚至大脑中钙沉积，形成多发、对称性异位钙化，好发于基底核区、丘脑、小脑齿状核、双侧额顶叶［20］，影响神经功能。

综上所述，甲状旁腺激素除了能对钙磷代谢进行调节之外，还会对神经系统的功能，特别是学习记忆功能造成影响。甲状旁腺激素引起的学习记忆功能障碍，特别是以神经系统症状为首发症状的甲状旁腺功能亢进往往容易被忽视，需要引起足够的重视，通过CT、血PTH、血磷、血钙等检测可以得到及时确诊和治疗。作为影响认知功能的独立危险因素之一，甲状旁腺激素过高或过低都会对大脑的学习记忆功能产生负性影响，但对于其影响的机制目前还不清楚，三种受体在脑内如何分布？不同受体之间作用是协同还是拮抗？受体如何影响神经元钙化等，都需要进行进一步深入研究。

［1］刘桂凌，李丹丹，王瑞峰，等.腹膜透析并发甲状旁腺功能亢进患者的认知功能及其相关因素分析［J］.临床肾脏病杂志，2016，16（2）：76-80.

［2］ USDIN TB，GRUBER C，BONNER TI.Identification and functional expression of a receptor selectively recognizing parathyroid hormone，the PTH2 receptor［J］.Biol Chem，1995，270（26）：15455-15458.

［3］ BABINSKA D，BARCZYNSKI M，STEFANIAK T，et al.Evaluation of selected cognitive functions before and after surgery for primary hyperparathyroidism［J］.Langenbeck Arch Surg，2012，397（5）：825-831.

［4］ DOTZENRATH CM，KAETSCH AK，PFINGSTEN H，et al.Neuropsychiatric and cognitive changes after surgery for primary hyperparathyroidism［J］.World J Surg，2006，30（5）：680-685.

［5］ KOWDLEY KV，COULL BM，ORWOLL ES.Cognitive impairment and intracranial calcification in chronic hypoparathyroidism［J］.Am J Med Sci，1999，317（5）：273-277.

［6］ ROMAN SA，SOSA JA，PIETRZAK RH，et al.The effects of serumcalcium and parathyroid hormone changes on psychological and cognitive function in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism［J］.Ann Surg，2011，253（1）：131-137.

［7］ CASELLA C，PATA G，DI BETTA E，et al.Neurological and psychiatric disorders in primary hyper-parathyroidism：the role of parathyroidectomy［J］.Annali Italiani Di Chirurgia，2008，79（3）：157-163.

［8］ JOHANSSON P，ALMQVIST EG，JOHANSSON JO，et al.Cerebrospinal fluid （CSF） 25-hydroxyvitamin D concentration and CSF acetylcholinesterase activity are reduced in patients with alzheimer's disease［J/OL］.PloS ONE，2013，8（11）：e81989-e81989.

［9］ JORDE R，WATERLOO K，SALEH F，et al.Neuropsychological function in relation to serumparathyroid hormone and serum 25-hydroxyvitamin D levels-The Tromso study［J］.J Neurol，2006，253（4）：464-470.

［10］ LAM V，ALBRECHT MA，TAKECHI R，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D is associated with reduced verbal episodic memory in healthy，middle-aged and older adults［J］.Eur J Nutr，2016，55（4）：1503-1513.

［11］ BALION C，GRIFFITH LE，STRIFLER L，et al.Vitamin D，cognition，anddementia：A systematic review and meta-analysis［J］.Neurology，2012，79（13）：1397-1405.

［12］ LOURIDA I，THOMPSON-COON J，DICKENS CM，et al.Parathyroid hormone，cognitive function and dementia［J/OL］.PLoS One，2015，10（5）：e0127574.

［13］ GILLI P，DE BASTIANI P.Cognitive function and regular dialysis treatment［J］.Clin Nephrol，1983，19（4）：188-192.

［14］郑培华.表现为神经系统症状的甲状旁腺疾病误诊分析并文献复习［J］. 临床误诊误治，2016，29（10）：44-48.

［15］傅月玥，姜涛.原发性甲状旁腺功能亢进症的临床特征研究［J］.中国全科医学，2015，18（19）：2294－2300.

［16］王琼.以精神症状为表现的甲状旁腺瘤误诊为老年性痴呆［J］.临床误诊误治，2007，20（12）：59.

［17］肖坤阳，高克仁.两种不同血液净化方式对慢性肾衰竭尿毒症患者透析效果的对比观察［J］. 中国医学装备，2015，12（10）：88-90.

［18］周刚，孔亚玲，牟洪宾，等.甲状旁腺激素水平对血液透析患者心理状态与生活质量的影响［J］. 内科，2016，11（5）：677-680.

［19］ AGGARWAL S，KAILASH S，SAGAR R，et al.Neuropsychological dysfunction in idiopathic hypoparathyroidism and its relationship with intracranial calcification and serumtotal calcium［J］.Eur J Endocrinol，2013，168（6）：895-903.

［20］薛彦忠，黄宝荣，聂成福，等.特发性甲状旁腺机能减退11例脑内钙化的临床和计算机断层扫描［J］. 新医学，1997，28（1）：25-26.