血清维生素B12水平正常的脊髓亚急性联合变性患者临床特点

李楠，王璐，王苏平

(大连市中心医院，辽宁大连116003)

脊髓亚急性联合变性(SCD)是由于维生素B12缺乏引起的神经系统退行性变性疾病，临床表现为双下肢痉挛性瘫痪、深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等。临床常将血清维生素B12水平作为衡量细胞内维生素B12水平及诊断SCD的依据。2010年2月～2016年11月，我们收治了11例血清维生素B12水平正常的SCD患者，现分析其临床特点。

1 临床资料

1.1 基本资料 11例血清维生素B12水平正常的SCD患者，男8例、女3例；年龄37～78(55.3±13.4)岁，其中30～<40岁1例、40～<60岁6例、60～<80岁4例，自发病至明确诊断的时间为1～12个月。有明确消化道疾病4例，素食3例，有长期饮酒史4例。排除糖尿病、中毒、感染等疾病患者。

1.2 临床表现 11例患者均为亚急性或慢性起病。首发症状为感觉异常11例，共济失调2例，肢体无力4例；表现为肢端手套、袜套样感觉和走路不稳(踩棉花感)11例，精神智能症状1例，尿潴留1例，纳差消瘦5例；主要体征为闭目难立征阳性10例，位置觉和(或)振动觉减退8例，肌力减退4例，锥体束征阳性4例，膝跳反射减弱或消失6例，智能减退1例，针刺痛觉异常5例。

1.3 辅助检查 患者入院后均进行血清维生素B12、叶酸及血浆同型半胱氨酸(Hcy)、血常规检测，并进行神经电生理及脊髓MRI等检查。

1.3.1 血液指标 11例患者的血清维生素B12水平为(257.8±126.8)pg/mL，均在正常范围(103～516 pg/mL)；血清叶酸水平为(8.8±5.5)ng/mL，其中2例低于正常范围，9例在正常范围(4.2～19.9 ng/mL)；血浆Hcy水平为(27.3±2.4)μmol/L，其中9例高于正常范围，2例在正常范围(4.7～13.9 μmol/L)；红细胞计数为(4.2±0.6)×1012/L，其中1例低于正常范围，10例在正常范围[(3.5～5.5)×1012/L]；血红蛋白水平为(130.5±14.2)g/L，其中2例低于正常范围，9例在正常范围(110～160 g/L)；平均红细胞体积(MCV)水平为(100.5±8.0)fL，其中8例高于正常，3例在正常范围(80～100 fL)。

1.3.2 神经电生理检查 运动、感觉神经传导速度均减慢7例，单纯感觉神经传导速度减慢3例，单纯运动神经传导速度减慢1例。

1.3.3 脊髓MRI检查 脊髓不同范围呈斑片状T1WI等或长信号、T2WI长信号改变6例(单纯后索长T2信号4例，合并侧索长T2信号2例，其中累及颈髓1例，累及胸髓5例)，胸髓萎缩改变3例，2例未见脊髓异常信号。

1.4 治疗及预后 11例均给予维生素B12500～1 000 μg/d或甲钴胺500～1 000 μg/d肌注治疗。辅以维生素B1100 mg/d肌注或维生素B110 mg(3次/d)口服；叶酸水平偏低者给予叶酸片5 mg(3次/d)口服；Hcy水平偏高者给予维生素B610 mg(3次/d)口服。11例住院时间(14.0±7.1)天，出院时症状均有不同程度好转。出院后继续给予甲钴胺或维生素B12肌注治疗1～4个月，之后根据患者情况改为甲钴胺500 μg(3次/d)口服，并辅以其他对症支持治疗。出院3、6、9个月时随访发现7例临床症状、体征完全消失达临床治愈标准，4例临床症状、体征有明显好转(好转患者发病病程较长，均在6个月以上)。

2 讨论

一般来讲，SCD是由于维生素B12缺乏导致的神经系统变性疾病，病变主要累及颈胸髓后索、侧索及周围神经，少数累及大脑白质、脑干、视听神经及自主神经系统等部位[1]。SCD的主要病理改变为脊髓侧索及后索弥漫不均匀的海绵状空泡形成，脑白质病变较少见。因此，严格意义上来说，SCD是一种没有显著髓鞘丢失或局部髓鞘再生的单纯髓鞘溶解性疾病(髓鞘内及间质水肿)[2]。SCD多发生于中年以后，首发症状通常是双足感觉异常，表现为步态不稳、踩棉花感，继之出现双下肢无力、僵硬和动作笨拙，随后出现手指、足趾末端对称性感觉异常。双下肢振动觉、本体感觉障碍以远端明显，Romberg征阳性，伴感觉性共济失调是本病特征表现。双下肢腱反射增高，当周围神经受累严重时可减低或消失，但Babinski征多阳性，部分患者可出现Lhermitte征[3]。国外资料尚无男女发病率差异的报道，国内部分学者的病例研究提示，我国男性SCD的发病率高于女性[4]。本组11例患者中男、女发病率与国内研究结果相符。11例患者均有不同程度的侧索和(或)后索损害表现，以下肢损害为主，其中伴轻度认知功能减退2例、伴脑白质损害1例、伴轻度贫血2例。

SCD患者可出现血液、胃肠道、神经精神方面的广泛病变，巨细胞性贫血是最常出现的早期症状之一。SCD的发病机制可能是生化反应及细胞因子共同作用的结果。经典理论认为，维生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成必需的辅酶，其缺乏引起髓鞘合成障碍导致神经病变；维生素B12还参与血红蛋白的合成，其缺乏常引起恶性贫血。体内维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢的任何一个环节出现障碍均可引起维生素B12缺乏。基于上述机制，既往理论认为除典型的神经系统损害外，血清维生素B12水平下降和巨细胞贫血被作为临床诊断SCD的重要参数。近年来，越来越多的国内外研究提示血清维生素B12水平下降和巨细胞贫血仅是SCD临床表现中的一部分，两者虽为该病常见表现，但两者缺如不能否认SCD。此类患者血清维生素B12正常的主要原因包括两方面：首先，体内血清维生素B12水平降低在疾病状态(如急慢性肝病、各种肿瘤、恶性血液病、肾衰等)下及其他因素影响下不能显现出来，仅表现为功能性维生素B12缺乏[5,6]。其次，目前临床检测的是总血清维生素B12水平，其中仅有一小部分有活性且处于动态变化之中，当发生代谢性维生素B12缺乏时，总血清维生素B12水平仍可在正常范围内[7]。Capdevila等[8]报道，SCD患者早期可不伴有贫血，33.33%的维生素B12缺乏患者神经系统异常都出现于造血系统异常之前，且神经损害程度与贫血程度和血清维生素B12水平之间无直线相关关系；Ralapanawa等[9]报道，神经系统表现可能是维生素B12缺乏的最早表现，也经常是惟一表现。

临床对高度可疑SCD、但血清维生素B12水平正常的患者是否存在细胞内维生素B12目前缺乏准确的判定方法。维生素B12在肠道吸收后与其转运体运钴胺素蛋白(TC)结合进入血循环，之后被转运到肝脏和全身其他组织，其中有生物学效应的TC以holo-TC形式存在且数量微少[10]。维生素B12-TC复合物通过细胞表面TC受体介导的内吞作用被摄取，随之溶酶体酶类降解TC，使维生素B12游离。游离出的维生素B12在线粒体和细胞质内经酶促反应分别转化为其活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，后两者作为辅因子分别使甲基丙二酰辅酶A(CoA)转化为琥珀酰CoA，使Hcy转化为蛋氨酸。所以，当体内维生素B12缺乏时，相应的代谢障碍将表现出高甲基丙二酸(MMA)和高Hcy，检测上述指标可辅助SCD诊断。然而上述两种代谢产物也会受到一些因素影响，如肾功能减退时可检测到血清MMA升高[11]；Hcy受影响因素更多，除维生素B12缺乏外，叶酸或维生素B6缺乏、肾功能障碍、甲状腺功能减退等均可引起血浆Hcy升高，故应综合判断。近年来研究证实，与血清维生素B12相比，holo-TC能更准确地反映循环中有生物学活性的维生素B12水平，而且其水平与红细胞内维生素B12水平呈正相关。故其评估年长人群维生素B12水平的价值优于Hcy和MMA[10]。然而也有学者报道，无维生素B12缺乏的患者在化疗、大细胞血症、携带TC多态基因等情况下也出现低水平holo-TC[12～14]；另外，在国外一组218例老年患者研究中将holo-TC作为诊断维生素B12缺乏的标志物，其诊断敏感性仅44%[15]。因此，holo-TC作为一线标志物的诊断价值还有待进一步研究。维生素B12缺乏的另外一个早期标志是MCV增大，MCV增大可以作为维生素B12缺乏的间接证据[16]。此外，正规血清维生素B12治疗的有效性是诊断血清维生素B12水平正常SCD至关重要的依据[17]。Franques等[18]报道了1例维生素B12水平正常的SCD患者，有神经性厌食症病史，表现为单纯感觉神经元神经病，伴Hcy升高及MCV增大，经补充维生素B12治疗病情迅速好转。本组11例均有明显的神经系统表现，血清维生素B12水平均正常，其中2例合并轻度贫血、8例合并MCV增大、9例合并Hcy偏高，应用维生素B12治疗后均有不同程度好转，印证了SCD的诊断。临床上铜缺乏所致神经系统病变与SCD相似，本组病例未检测铜水平，但均经腺苷钴胺或维生素B12治疗明显好转，故符合维生素B12缺乏所致SCD的诊断。

神经电生理检查能客观反映SCD病变部位、性质及治疗前后病情变化，可作为观察病情的方法之一。SCD患者神经电生理检查显示周围神经多表现为感觉或运动神经传导速度减慢和(或)波幅降低等神经源性损害。本组11例神经电生理检查均表现为神经源性损害，对进一步明确诊断特异性不高，但可用于观察治疗效果及评判预后。

MRI检查可清晰显示SCD脊髓病灶，病灶主要累及颈胸段，多位于后索，少数患者同时累及侧索，呈斑片状或长条状T1WI等或长信号、T2WI长信号改变，可有或无强化征象。研究表明，常规MRI扫描所见脊髓内长T2异常信号为脱髓鞘后水分增加所致[17]。MRI检查有一定的特异性，但一般滞后于临床症状。MRI检查结果对于鉴别颈椎病、脊髓脱髓鞘病、脊髓肿瘤有意义；亦可作为评价SCD疗效的客观指标。本组11例均行脊髓MRI检查，其中6例脊髓不同范围的长T2信号，4例经治疗1个月后复查脊髓MRI病灶缩小，3例胸髓萎缩患者经规范治疗后临床症状、体征均好转，进一步支持SCD的诊断。提示MRI和电生理检查可辅助定位、定性诊断及观察疗效。

综上所述，维生素B12水平正常的SCD患者的临床特点主要为后侧索病变，并多累及周围神经及脑神经；其体内存在功能性维生素B12缺乏，Hcy、MCV等生化指标亦可能存在异常；补充维生素B12治疗后临床症状改善。

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