PC方案对比GC方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效比较的Meta分析

蒋婷，袁明勇，郑玲利，李锐

(1成都医学院第一附属医院，成都610500；2川北医学院附属医院)

培美曲塞联合顺铂(PC方案)、吉西他滨联合顺铂(GC方案)均为晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案[1～5]。本研究对两种方案治疗国人晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性差异进行Meta分析，旨在为非鳞NSCLC的优化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“non-small cell lung cancer OR NSCLC OR adenocarcinoma OR large-cellcarcinoma AND pemetrexed OR alimta AND gemcitabine OR gemzar AND cisplatin”检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library及Web of Science。以“非小细胞肺癌 、 肺腺癌、大细胞癌，培美曲塞、力比泰和吉西他滨或健择，顺铂”检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)及万方数据库。对纳入文献的相关参考文献行进一步扩大检索。纳入标准：①研究类型为公开发表的随机对照研究及病例对照研究，语种限定为中文和英文。研究对象为经病理学或细胞学确诊初次化疗的Ⅲ期或Ⅳ期中国非鳞NSCLC患者，至少有一个可客观测量的病灶，ECOG评分0～2分或KPS评分≥60分，肝、肾功能，血常规，心电图等未见明显异常；签署知情同意书。③干预措施包括PC方案和GC方案两类。④结局指标中疗效指标包括客观缓解率、疾病控制率、1年生存率、中位无进展生存期、中位总生存期；安全性指标为毒副反应(血液学毒性与非血液学毒性)发生率。排除标准：不符合纳入标准，同时接受其他抗肿瘤治疗，无对照研究、试验设计不严谨，综述性文献，重复发表文献。

1.2 纳入文献质量评价 按照Cochrane系统评价指导手册5.1.0评价纳入文献质量，评价标准包括随机方法、分配隐藏、盲法、退出或失访四项。若纳入研究对上述4条质量标准均满足，则发生偏倚的可能性为低度，质量评定为A级；若部分满足，则发生偏倚的可能性为中度，质量评定为B级；若完全不满足，则发生偏倚的可能性为高度，质量评定为C级。

1.3 资料提取 由两名研究员独立评价、筛选文献，并提取所需信息，文献纳入及信息提取不一致时通过讨论或由第三位研究员最终决定。数据录入及核对由两名研究员交叉进行。提取信息范围包括患者性别、年龄、病理分型、临床分期、治疗方法、疗效及安全性指标。

1.4 分析方法 采用RevMan5.1和Stata12.0统计软件。将纳入文献中的病例分为PC组和GC组，比较两组客观缓解率、疾病控制率、1年生存期、中位总生存期、中位无进展生存期、总体血液学毒性、总体非血液学毒性、3级或者4级血液学毒性、3级或者4级非血液学毒性。结果以相对危险度(RR)、风险比(HR)及其95%可信区间(95%CI)表示，P<0.05为差异具有统计学意义。纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验进行分析，若各文献无异质性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效应模型(FE)进行Meta分析；反之需分析异质性来源，若无明显临床异质性，则采用随机效应模型(RE)进行Meta分析。

1.5 发表偏倚评价 发表偏倚采用Bgger′s检验漏斗图进行评价，若存在发表性偏倚，进一步用剪补法进行识别和校正。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 文献检索共获得相关文献491篇，经阅读摘要、全文后，最终纳入11项研究(9项RCT、2项病例对照)，其中6项研究[6～11]的纳入人群为非鳞NSCLC，5项研究[12～16]的纳入人群为肺腺癌，除1项研究[7]外，其余研究的纳入人群均为Ⅲb期、Ⅳ期患者。

2.2 纳入研究质量评价 纳入的11项研究中，9项研究[6～14]质量被评定为B级，2项研究[15，16]被评定为C级。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 客观缓解率 11项研究均报道了客观缓解率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.62，I2=0)，采用FE进行Meta分析。Meta分析结果显示：PC方案的客观缓解率高于GC方案(RR=1.24，95%CI： 1.03～1.49，P=0.03)。

2.3.2 疾病控制率 除研究[6]外，其余研究均报道了疾病控制率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.82，I2=0)，采用FE行Meta分析，结果显示两种方案的疾病控制率差异无统计学意义(RR=0.98，95%CI:0.92～1.04，P=0.51)。

2.3.3 1年生存率 3项研究[8，9，11]报道了1年生存率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.69，I2=0)，采用FE进行Meta分析。Meta分析结果显示，两种方案在1年生存率方面差异无统计学意义(RR=0.97，95%CI为0.84～1.13，P=0.73)。

2.3.4 中位总生存期 5项研究[6，9，11，13，15]报道了中位总生存期，各研究结果间无统计学异质性(P=0.794，I2=0)，采用FE进行Meta分析,结果显示两种方案在中位总生存期方面差异无统计学意义(HR=1.08，95%CI： 1.00～1.16，P=0.05)。

2.3.5 中位无进展生存期 5项研究[6，8,9，13，15]报道了中位无进展生存期，各研究结果间有统计学异质性(P=0.083，I2=51.5%)，采用RE进行Meta分析，结果显示：PC方案的中位无进展生存期长于GC方案，两者差异具有统计学意义(HR=1.13，95%CI： 1.02～1.25，P=0.017)。

2.3.6 血液学毒性 9项研究[7，8，10-16]报道了总体血液学毒性发生率，按发生类型分成白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血4个亚组进行分析，各研究结果间有统计学异质性(P<0.01，I2=64%)，采用RE行Meta分析，结果显示GC方案的总体血液学毒性发生率高于PC方案，两者差异具有统计学意义(RR=0.64，95%CI： 0.55～0.74，P<0.01)。各亚组Meta分析结果显示，在白细胞减少、血小板减少、贫血方面，GC方案发生率高于PC方案(P均<0.05)，在中性粒细胞减少方面，PC方案与GC方案比较无差异(P=0.17)。8项研究[6，8，10～12，14～16]报道了3/4级血液学毒性发生率，GC方案高于PC方案，P<0.05。各研究结果间有统计学异质性(P<0.01，I2=65%)，采用RE进行Meta分析，结果显示：GC方案的3/4级血液学毒性发生率高于PC方案，两者差异具有统计学意义(RR=0.36，95%CI:0.25～0.51，P<0.01)。各亚组Meta分析结果显示：在白细胞减少、血小板减少方面，GC方案高于PC方案，P<0.05。

2.3.7 非血液学毒性 9项研究[7，8，10～16]报道了总体非血液学毒性发生率，按发生类型分为消化道毒性(恶心、呕吐)和肝肾功毒性2个亚组进行分析，各研究结果间有统计学异质性(P<0.01，I2=76%)，采用RE进行Meta分析，结果显示GC方案的总体非血液学毒性发生率高于PC方案，P=0.03)。各亚组Meta分析结果显示：在消化道毒性方面，PC方案与GC方案的差异无统计学意义；在肝肾毒性方面，GC方案发生率高于PC方案，P<0.05。7项研究[6～8，10～13]报道了3/4级非血液学毒性发生率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.98，I2=0)，采用FE行Meta分析，结果显示PC方案与GC方案3/4级非血液学毒性发生率的差异无统计学意义(RR=0.64，95%CI: 0.41～1.01，P=0.06)；各亚组Meta分析结果显示PC方案与GC方案消化道毒性及肝肾功毒性的差异均无统计学意义。

2.4 发表偏倚分析 在该Meta分析中，PC方案与GC方案的客观缓解率在所有纳入研究中均有报道，为了全面地反映纳入研究的情况，本文最终采用客观缓解率对纳入研究进行漏斗图分析。此Meta分析漏斗图上下不对称，提示可能存在发表性偏倚。进一步用剪补法识别和校正由发表偏倚引起的漏斗图不对称，结果显示：剪补前后，合并效应量估计值无变化，说明发表性偏倚无影响，此Meta分析的结论比较稳健。

3 讨论

在中国，肺癌的年龄标准化发病率已达36.1/100 000，而目前我国用于一线治疗NSCLC的方案主要为以铂类为基础的联合化疗[17]。培美曲塞与吉西他滨均为抗代谢类抗肿瘤药物，当两者分别与顺铂联合用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗时，PC方案显示出优于GC方案的疗效[18]和成本效益比[19]。虽JMIL研究[6]未显示出两者在一线治疗国人晚期非鳞NSCLC患者疗效方面的差异性，但与GC方案相比，PC方案显示出更好的安全性和风险受益比。近年的一项回顾性队列研究显示，在中国晚期非鳞NSCLC患者中使用培美曲塞联合铂类较吉西他滨联合铂类可显著降低早期治疗中断风险和血液学毒性发生率[20]。

本研究结果显示，疗效方面PC方案的客观缓解率及中位无进展生存期优于GC方案，而在疾病控制率、1年生存率、中位总生存期方面两方案差异无统计学意义。总体不良反应发生率方面，PC方案的血液学和非血液学毒性发生率均低于GC方案，进一步进行亚组分析显示：血液学毒性中主要表现为白细胞减少、血小板减少、贫血的发生率GC方案高于PC方案，而非血液学毒性中主要表现为肝肾毒性的发生率GC方案率高于PC方案；而在3/4级不良反应发生率方面，两方案的非血液学毒性相当，但GC方案的血液学毒性仍显著高于PC方案。综上，PC方案低于GC方案这与Lu等[21]结论一致。可作为中国晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案，但该结论有待高质量的RCTs进一步验证。

本次Meta分析局限性有以下几点，一是纳入各研究中小样本研究占据相当大比例，且各研究的质量高低不一，以致Begg′s检验提示本Meta分析可能存在发表性偏倚。虽剪补法提示此Meta分析的结论比较稳健，但仍不排除因检索数据库的有限性和部分未发表阴性结果导致的检索结果不全面而影响Meta分析的结论。二是虽然目前肿瘤临床研究对盲法的要求不高，有效率、中位生存时间等衡量指标均比较客观，但本次Meta分析纳入研究均为非盲研究，可能存在实施偏倚。三是本次Meta分析过程中，对ECOG或KPS评分、病理类型等进行亚组分析时发现各亚组统计结果间存在一定差别，提示这些因素可能是导致临床异质性的主要原因，可能影响综合分析结果。四是本次Meta分析纳入研究中吉西他滨的化疗剂量，顺铂的用药方法及各研究总化疗周期的不完全一致性，可能对疗效和不良反应的最终评价有影响。针对本次系统评价纳入研究的局限性，我们建议今后进行更多大样本、多中心、随机、对照、双盲的临床试验，并采用客观、国际认可的终点指标报告试验结果，同时进行更长时间的随访以进一步验证研究结果。

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