透析液钙浓度对血透患者血钙、骨代谢和心血管系统影响的研究进展

刘文瑞，路建饶

(上海中医药大学附属第七人民医院,上海市第七人民医院,上海200137)

关于透析液的钙浓度一直以来无统一标准。20世纪60年代刚开始透析时推崇含钙1.25 mmol/L的透析液，因为这个浓度最接近正常人血钙水平，随后发现，按此透析的患者普遍存在低钙血症，尤其是70年代，由于含铝磷结合剂的大量使用，钙的摄入减少，维持性血透(MHD)患者甲状旁腺激素(PTH)水平显著升高，透析液钙浓度增至1.75 mmol/L。20世纪80年代开始，由于含钙的磷结合剂、高钙透析液以及骨化三醇的联合应用使高钙血症、转移性钙化/血管钙化的发生率大增，使得1.25 mmol/L低钙透析液重新被应用。20世纪90年代以来，由于不含钙、铝的新型磷结合剂以及维生素D类似物、钙敏感受体促进剂的陆续问世，降血磷的同时可不再升高血钙水平。是否需要适当提高透析液钙离子浓度再次成为争议点[1，2]。本文就透析液钙浓度对血液透析患者矿物质骨代谢和血管钙化影响的研究进展进行综述。

1 钙的生理平衡

钙平衡是指钙摄入与排泄之间的稳定状态[3]。一般来说，正常饮食每天摄入的钙含量在350～580 mg(不服用磷结合剂的情况下)，其中20～175 mg被吸收，结肠排泄的量约为每周25 mmol(1 000 mg)，从汗液中的排泄为103 mg/d。MHD患者的钙代谢较为复杂，透析液钙浓度对钙代谢有影响，多种维生素D类似物影响小肠对钙的吸收，扩大的体内钙池影响软组织钙化。MHD患者体内钙平衡包括透析间期钙摄入和透析过程中的钙转运两个部分。血钙以离子钙和结合钙两种形式存在，约各占血清总钙的一半。血液透析时，钙离子的转移主要取决于患者血清离子钙和透析液钙之问的浓度差，若血钙低于透析液的钙离子浓度，则会透后升高，反之降低，如两者相当，则透析后无明显变化。

2 透析钙浓度对血钙的影响

MHD患者钙的吸收和流失取决于：①透析器入口处浓度梯度(即患者血离子钙浓度与透析液钙浓度差)；②超滤量(血液中蛋白浓缩及钙的迁移)；③钙交换池的活跃程度；④透析模式和时间。有研究报道在4h透析治疗中，钙流失或吸收的总量与透析液浓度的关系为：使用含钙1.0 mmol/L的透析液将丢失578 mg血钙，使用含钙1.25 mmol/L透析液将丢失468 mg血钙，使用含钙1.5 mmol/L 透析液血钙量变化为-204～293 mg，使用含钙1.75 mmol/L 透析液血钙增加308～879 mg[4]。值得注意的是，透析液钙浓度通常较标签所示偏低10%～20%，因此血钙1.25 mmol/L的患者接受含1.25 mmol/L血钙的透析液透析后，普遍会发生钙丢失，导致血钙下降[5]。而在Bosticardo等[6]研究中，22例患者被予以低钙(钙浓度1.25 mmol/L)透析治疗，其中仅12例达到负钙平衡。

3 透析液钙浓度对骨代谢的影响

骨代谢包括两方面：①正常情况下，细胞调节骨代谢包括破骨细胞对骨的重吸收和成骨细胞促进骨重构。②在一个快速交换池中，骨粘连蛋白、骨钙蛋白(OC)等非胶原蛋白与钙离子结合、释放，导致血钙浓度的变化。而快速交换池吸收和最终矿化为骨质的量取决于骨组织潜力。由于骨活检为有创性检查，目前临床上仍通常根据血iPTH水平估计骨组织潜力，iPTH<150 ng/L可以预测低转运骨病。OC是成熟成骨细胞合成的一种骨非胶原蛋白，与骨活检骨组织形态学指标显著正相关，因此亦能反映成骨细胞的活性和骨转换水平。

钙的聚集平衡取决于钙梯度、PTH水平及OC水平。Karohol等[7]认为，在高转运型骨病患者体内，骨表面可能有某些表达升高的非胶原钙结合蛋白，使患者在透析过程中更易于丢失钙。而快速交换池对血钙的吸收或动员亦受血磷(减少流失)、酸中毒(减少流失)、高龄、糖尿病等影响。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者多为高转运型骨病，升高的PTH激活成骨和破骨细胞，使二者增生活跃，骨合成和分解代谢增强，骨重构增加。对于SHPT患者，宜使用钙浓度稍高于患者血中离子钙浓度的透析液(1.35～1.75 mmol/L)[8]。同样，使用低钙(1.25 mmol/L)透析液同时，增加维生素D类似物及含钙的磷结合剂剂量，也可以部分控制PTH[9]。但增加维生素D类似物剂量同样有升高血磷的副作用。

低iPTH患者可能存在低转运骨病，由于骨形成和重吸收率下降，对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力下降，因此更易导致异位钙化，如动脉钙化，从而增加病死率。Basole等[10]的研究中，两个阶段治疗分别使用3种不同钙浓度透析液。使用钙浓度>1.25 mmol/L透析液治疗的患者，血钙均不同程度升高，PTH不同程度下降；而透析液钙浓度1.25 mmol/L组PTH水平升高。在另一项为期6个月的研究中，85例患者降低透析液钙浓度(由1.5 mmol/L降至1.375 mmol/L)后，血钙浓度下降，PTH及阿法骨化醇的用量升高[11]。降低透析液钙浓度由1.75至1.5 mmol/L及由1.5至1.25 mmol/L，分别可以使患者血钙降低2.5%和1.7%，血磷升高11%和12%，碱性磷酸酶升高12%和10%，PTH升高138%和175%[12]。Lu等[13]的研究提示，1.5 mmol/L钙浓度透析液可能引起低转运性骨病以及血管钙化，而血PTH<100 mmol/L的老年患者，使用1.25 mmol/L透析液治疗可以提高血PTH。因此，对于低转运骨病的MHD患者来说，使用1.25 mmol/L透析液治疗可以提高血PTH，改善骨转运状态。

国内的一项前瞻性研究将285例行血液透析的患者分为两组，透析液钙浓度由1.5 mmol/L调整为1.75 mmol/L治疗后，血钙浓度上升，PTH水平下降，血磷水平下降[8]。相应的提高透析液钙浓度由1.25至1.5 mmol/L及由1.5至1.75 mmol/L，分别致患者血钙水平升高2.2%和1.7%，血磷降低7%和9%，碱性磷酸酶降低10%和20%，PTH降低50%和62%。

总之，多数研究表明含钙<1.25 mmol/L透析液能降低血钙水平，提高血PTH浓度，改善低转运肾性骨病；含钙>1.5 mmol/L的透析液能提高血钙水平，抑制血PTH浓度，有助于高转运肾性骨病的治疗，但易导致异位钙化。

4 透析液钙浓度对心血管系统的影响

4.1 血管钙化 MHD患者的血管钙化是MBD的严重并发症，也是其死亡的主要原因。其中冠状动脉钙化(CAC)的病因复杂，病死率高，是否可逆仍不明确。其发生机制复杂，但一般认为与透析时间、贫血、高同型半胱氨酸血症、血管内皮功能紊乱、慢性微炎症状态及矿物质代谢异常，特别是钙代谢相关[14]。一项随机对照研究纳入了iPTH≤300 pg/mL血液透析患者425例，将其按透析液钙浓度分为低钙组(使用含钙1.75 mmol/L以下的透析液)或高钙组(使用含钙1.75 mmol/L以下的透析液)，24个月后低钙组CAC进展率明显低于高钙组，低钙组低转化肾性骨病发病率降低而高钙组无明显变化，低钙组骨形成率,、骨小梁厚度和骨容量明显高于高钙组，认为结论低钙透析延缓iPTH≤300 pg/ml HD患者CAC进展，改善骨转运[15]。Lu等[13]研究表明含钙1.25 mmol/L透析液能改善血透患者颈动脉内膜厚度和腹主动脉钙化指数。Gonzalez-Parra等[16]的研究提示，根据透析前血清钙浓度来制定个体化透析液钙浓度治疗，可防止透析后血清钙和PTH水平波动。总的来说，透析液钙浓度对血管钙化的作用仍不明确。对于动脉钙化的透析患者来说，最佳的透析液钙浓度仍不清楚，应寻求适当的目标值来达到钙平衡，特别是对于诊断为无动力型骨病的患者，应采取其他减少钙吸收的措施。对于高钙血症患者应采用含钙≤1.25 mmol/L的透析液。

4.2 血管硬化 动脉硬化导致动脉的顺应性降低而脉压增高。颈动脉-股动脉脉搏波速度(CFPWV) 是心血管事件的独立预测因子[17]。透析液钙浓度变化的长期效应还不明确。有研究显示血液透析患者通过不同钙浓度透析液(1.0、1.25、1.375和1.5 mmol/L)治疗8个月后，组间脉搏波速度(颈径向)并没有明显不同。增强指数及中心动脉压并没有改变。但最低钙浓度透析患者血磷及PTH水平最高，并较最高钙浓度透析组需要更多地磷结合剂[18]。一个类似的为期6个月的研究中，分别用1.125 mmol/L和1.375 mmlo/L钙浓度透析液治疗，1.375 mmol/L钙浓度透析液组患者CFPWV并没有显著增加[19]。但降低透析液钙浓度(1.75 mmol/L降至1.5 mmol/L)治疗6个月，血钙降低、胎球蛋白水平升高、CFPWV增加[20]。

4.3 透析中低血压 30%的患者透析治疗中可能发生低血压。虽然其发生机制复杂，但由于增加透血清离子钙浓度可以增加体循环血管阻力及心输出量，透析液钙浓度在其中可能起着非常重要的作用[21]。在一项大型病例对照研究中，透析液钙浓度最低的治疗组患者透前/透后平均动脉压降幅最大(7 mmHg)[22]。但也有报道针对血流动力学稳定的MHD患者，应用不同钙浓度透析液未观测到血压明显差异[23]。

4.4 猝死 ESRD患者猝死的发生率各家报道差异较大，为0.40% ～10.04%[24]。其中透析液电解质浓度，特别是低钾和低钙影响心肌动作电位以及QT间期延长导致的心律失常，可能在猝死中有重要作用。Pun等[22]的研究中患者分别用不同钙浓度(1.25、1.5、1.75 mmol/L)及不同钾浓度(2、3 mEq/L)透析液治疗，使用2.0 mEq/L钾及1.25 mmol/L钙浓度透析液治疗的患者中观察到的平均Q-T间期最长，56%患者QT间期>440 ms。多因素回归分析发现，透析液钙浓度越低，QT间期越长。QT间期延长始于血液透析过程，一直持续到透析结束后几小时，这就能够解释部分心源性猝死发生在透析间期[25]。然而，也有不同的报道。Kim等[26]通过前瞻性队列研究观察了1 182例血透患者事件性疾病的发生率，其中高钙(3.5 mEq/L)透析液182 例(15.4%)、中钙透析液(3.0 mEq/L)701例 (59.3%)、低钙(2.5～2.6)透析液299例(25.3%)，平均随访16个月。结果表明高钙组全因死亡率明显高于中钙组(HR为2.23, 95%CI： 1.28～3.90,P=0.005) 和低钙组(HR为3.67, 95%CI： 1.78～7.55,P<0.001) 。高钙组心血管和感染相关的住院风险明显高于低钙组(分别为HR为3.25, 95%CI： 53～6.89,P=0.002和HR为2.77, 95%CI： 1.29～5.94,P=0.009)。

综上所述，透析过程中钙的交换量取决于透析液钙浓度，患者血中离子钙水平，超滤量及骨交换池的活力。调节透析液钙浓度可影响患者血钙、磷、PTH水平变化，导致骨组织学改变，甚至可能影响心血管疾病的发生和发展。除非获得明确的随机对照临床试验证据，目前最佳的透析液钙浓度还应该结合患者具体情况考虑，包括评估患者口服钙剂量、肾性骨营养不良的类型及心血管情况。一般认为，低钙透析能减少高钙血症的风险，能改善被过度抑制的甲状旁腺功能和低转化性肾性骨病，改善高血压，允许服用更大剂量的维生素D和含钙的磷结合剂。尤其适用于高钙、低甲状旁腺激素患者。但治疗中要注意低钙透析会出现负钙平衡，刺激甲状旁腺激素分泌，透析中易出现低血压，发生心律失常和猝死的风险，避免使用于甲状旁腺功能亢进和血流动力学不稳的患者。高钙透析能改善血流动力学稳定性，抑制甲状旁腺激素，减少甲状旁腺功能亢进的发生和发展，但其易导致高钙血症、血管和组织钙化，限制维生素D和含钙磷结合剂的使用。目前国内外指南均推荐血液透析液钙浓度为1.25～1.50 mmol/L。

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