益生菌对肠道健康的功效及其作用机制的研究进展

孙冶，李新鸣 ，王蔺，孙福玉，金海燕 ，肖纯凌 *

（1.沈阳医学院基础医学院病原生物学教研室，辽宁 沈阳 110034；2.辽宁省环境污染与微生态重点实验室；3.基础医学院临床医学专业2015级17班）

益生菌（probiotics）是指定植于宿主肠道或生殖系统内，直接作为食品添加剂服用能够改善宿主菌群平衡，产生确切健康功效从而提高宿主健康水平，对机体产生有益影响的活性微生物［1］。本文针对益生菌和肠道疾病之间的关系，分别从益生菌对肠道免疫调节、增强肠道屏障、竞争性黏附于黏膜等方面进行综述，为今后益生菌制剂的研究和开发提供参考。

1 益生菌的分类及安全性

美国食品药品监督管理局（FDA）公布的益生菌菌种约有42种，而我国农业部第105号公告公布了可用于添加饲料级的益生菌菌种有12种［2］。目前国际上批准通过的可以作为益生菌并应用于人体的主要菌株有：枯草芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、嗜热链球菌、丁酸杆菌、脆弱拟杆菌、大肠杆菌等［3］。这些益生菌中研究开展较早、有益作用机制了解较透彻并已经投入生产使用的菌株主要有乳酸杆菌属、双歧杆菌属及丁酸杆菌属。

2 益生菌在肠道健康效应中发挥的生理功能

2.1 益生菌调节肠道菌群平衡 益生菌通过外界添加的方式进入到肠道中，且定植于肠道黏膜上，通过自身的黏附和竞争性抑制作用，在肠道表面形成一道天然屏障，将致病菌与肠上皮组织隔离开来，抑制或减少病原菌的侵染和定植，增强机体防御作用［4］。有研究报道，双歧杆菌属、乳酸杆菌属、肠球菌属所产生细菌素对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和白色念珠菌均有较强的抑制作用［5］。另外，大多数益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌多为厌氧菌，肠道环境处于缺氧状态有利于其生长和定植，益生菌在局部大量繁殖则会形成缺氧微环境，而致病菌多为需氧菌，在缺氧环境下其生长繁殖受到抑制，同时由于益生菌及其代谢产物产生具有抑菌活性的物质消灭病原菌，从而达到重建肠道生态平衡［6］。

2.2 益生菌对肠道物质能量的作用 益生菌在宿主肠道中能够提供多种自身所不具备的酶和生化反应途径，能够分解宿主肠道中的多糖、寡聚糖以及糖蛋白等，生成短链脂肪酸，为宿主提供能量和肠道正常菌群生长繁殖的营养要素［7］。此外，某些肠道益生菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌属通过一种或者几种作用机制降低胆固醇。目前较为公认的几种假说机制有：（1）益生菌具有胆盐水解酶活性。肠道环境pH合适条件下，益生菌将结合胆盐水解成游离胆盐，胆固醇和游离胆盐发生共沉淀，有效降低血清中胆固醇含量；（2）益生菌具有吸附或吸收胆固醇能力，益生菌通过细胞壁、细胞膜及细胞质积累胆固醇达到降低血清中胆固醇的作用［8］。另外，双歧杆菌还能够使人体血液中的胆固醇和甘油三酯的含量降低，一定程度上可以改善人体脂质代谢紊乱［9］。

2.3 益生菌对肠道的免疫调节作用 有些益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌通过细胞免疫刺激TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-4及IL-5等细胞因子的产生，其中IL-6和TNF-α是两种重要的细胞因子，在参与炎症反应、抗肿瘤及调节机体免疫机能中发挥重要作用［10］。在肠黏膜免疫系统中，益生菌菌体或其代谢产物可作为抗原被黏膜M细胞获得和识别，从而促进肠黏膜免疫系统的发育，激活巨噬细胞和B淋巴细胞，在肠黏膜淋巴组织中形成生发中心，最终B淋巴细胞转化为浆细胞分泌黏膜抗体IgA，介导黏膜免疫［11］。

宿主免疫系统通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）家族，识别病原菌表面相关分子模式（PAMP），目前，已知的几个PRRs家族有Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、NOD样受体（Nod-like receptor，NLR）、RIG-1样受体（RIG-like receptor，RLR）、C型凝集素受体及OAS受体，不同的受体可以识别不同的抗原分子［12］。TLR是PRRs中重要的一种，益生菌可调节TLR信号通路的活化，TLR可识别并结合PAMP，促进下游信号和转录因子的协调激活，从而诱导抗菌物质、趋化因子、细胞因子及共刺激分子的表达，引发天然免疫和适应性免疫［13］。

2.4 益生菌的抗癌作用 肠道微生态菌群失调可以导致多种疾病的发生，甚至是恶性肿瘤的发生。益生菌对直肠癌、胃癌及肝癌均有一定的治疗作用，其作用机制主要是调节肠道菌群、机体免疫、抗炎、代谢使致癌物质失活、诱导肿瘤细胞凋亡等的发生，但具体的分子机制还有待进一步研究［14-15］。研究发现，补充多种益生菌如双歧杆菌、婴儿双歧杆菌及嗜酸乳杆菌，可以改变肠道菌群，肠道菌群的改变与肿瘤发病率降低及肿瘤数量和体积减少显著相关，其机制可能是益生菌通过增强TLR-2等蛋白表达，改善肠黏膜上皮屏障完整性，而下调TLR-4、Caspase-3等的表达，抑制细胞凋亡和炎症反应，从而降低结肠癌的发生［16］。李涛等［17］研究发现，Piwil2基因是癌-睾丸基因家族中的一员，其表达的异常与肿瘤的发生有着密切的关系，三阴性乳腺癌细胞中Piwil2基因高表达导致了对乳腺癌化疗药物顺铂敏感性的降低，乳酸菌发酵液可通过下调Piwil2基因的表达增强乳腺癌细胞对顺铂的敏感性，从而增强顺铂治疗三阴性乳腺癌的作用。

3 益生菌改善肠道疾病的作用机制

3.1 益生菌治疗幽门螺杆菌感染性肠道疾病 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）主要存在于胃及十二指肠的革兰阴性菌，是引起消化性溃疡、慢性胃炎等上消化道疾病的主要病原菌之一，数据显示全球超过50%的人类感染，且不发达国家和发展中国家的感染率更高，约80%［18］。由于益生菌独特的属性使其在调节肠道菌群方面获得了极大的优势，随着益生菌在治疗Hp中的应用，其治疗Hp的作用机制也成为研究热点。

3.1.1 抑制Hp的定植 益生菌可诱导促进分泌黏蛋白的基因表达，还原胃黏膜的渗透性，达到抑制Hp黏附的作用［19］。Rokka 等［20］研究了乳酸杆菌对Hp对胃腺癌AGS细胞黏附作用的影响，发现不管是活菌还是热杀死的乳酸杆菌都可以大量黏附在胃腺癌AGS细胞，可有效的竞争性降低Hp的黏附密度，并且可抑制IL-8的产生，从而抑制Hp感染引起的炎症反应。

3.1.2 免疫调节机制 在肠道发生炎症时，干酪乳杆菌能降低炎症组织中的炎性因子水平，从而减弱炎性反应［21］。Hp感染可导致胃黏膜内COX2表达升高，双歧杆菌、乳酸杆菌有降低胃黏膜内COX2表达及抑制Bax蛋白表达的作用，进而抑制胃上皮细胞的凋亡，同时还可抑制Hp感染引起的IL-8的产生，从而降低胃黏膜炎症反应［22］。此外，有研究报道益生菌可通过上调转导抑制因子（SOCS）2和SOCS 3的表达，阻断核因子NF-κB核转位，活化STAT-1/STAT-3和钝化蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）通路，抑制Hp感染导致的炎症反应［23］。

3.1.3 产生抑制Hp的物质 益生菌在发酵过程中会生成多种有机物和抑菌素，它们具有杀灭或抑制Hp的作用，例如乳酸杆菌在分解代谢过程中产生大量的乳酸，可以抑制Hp尿素酶，使Hp失去“氨云”的保护作用［24］。

3.2 益生菌治疗炎症性肠病 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类病因和发病机制尚未完全明确的慢性非特异性肠道疾病，具有遗传性和复发率高等特点，包括两种类型，即溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Corhn's disease，CD）［25］。王绍强［26］研究发现，采用双歧杆菌三联活菌治疗轮状病毒肠炎患儿，益生菌可上调细胞因子CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的表达水平，有助于提高患儿免疫力，并促进病情好转。此外，刘勇等［27］采用益生菌（双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌混合制剂）联合美沙拉嗪治疗轻、中度UC患者，结果发现联合应用的治疗总有效率显著高于单用美沙拉嗪治疗，且其6个月复发率也显著较低。

3.3 益生菌治疗肠易激综合征（IBS） IBS是常见胃肠病之一，IBS患者由于感染、抗生素的使用及其它发病因素导致菌群失调，其与IBS发病密切相关，目前益生菌可能成为治疗IBS的一种有效方法［28］。研究发现，益生菌短期和长期治疗均能改善IBS症状，其机制可能是益生菌具有抗炎、改变结肠菌群、改变结肠代谢产物和影响结肠动力等作用［29］。双歧杆菌和乳酸杆菌数量的增加可以杀伤或抑制有害菌，从而达到调节肠道正常菌群平衡的目的，有效治疗 IBS［30］。

4 小结与展望

随着生命科学和医学的不断深入研究，益生菌治疗在人们生活和临床应用中发挥越来越重要的作用，特别是在治疗肠道相关疾病领域尤为突出。此外，近年来由于大量抗生素的普遍滥用，导致许多耐药菌的产生和抗生素使用寿命的缩短，给临床治疗和用药选择带来了极大的困难，因此在后抗生素时代益生菌制剂必将成为研究热点［31］。益生菌未来的发展前景很可能取代抗生素成为下一个时代的主导者。