胃食管反流病发生的危险因素及治疗进展

祁崇斌，牛小平

（1.皖南医学院研究生院内科学2016级硕士研究生，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院弋矶山医院消化内科）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指肠内容物反流至食管、口咽或呼吸道时引起的不适症状和（或）并发症，包括反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜烂性反流病（non-reosive reflux disease，NERD）、Barrett食管（Barrett esophagus，BE）［1］。典型的临床表现为反酸、烧心等食管刺激症状，此外还会有食管外症状，如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘、咽部异物感、堵塞感和癔球症等［2］。近几年，GERD发病率呈上升趋势［3］，因此，对GERD危险因素干预的必要性及规范治疗的重要性就凸显出来。

1 GERD发病相关的危险因素

1.1 性别 研究发现，男性患NERD的患病率低于女性，但男性糜烂性食管炎、BE、食管腺癌等病理性疾病的患病率高于女性［4］。Wang等［5］研究发现，男性是无症状反流性食管炎（asymptomatic erosive esophagitis，AEE）的危险因素。因此，可认为性别是GERD发生的危险因素。

1.2 年龄 GERD在各年龄段均可发生，发生率随着年龄的增长而升高，并且在特定的年龄段达到高峰［6］。随着年龄的增长，食管炎症和反流症状变得愈加严重，烧心的症状随年龄的增长却变得不明显［7］。不同国家发病的高峰年龄段不同，日本在 20～29岁［8］。而我国GERD多发生于30岁以上的人群［9］。韩国的一项研究显示，5 301名体检者中有320例为RE患者，其中145例为AEE患者，将这145例AEE患者和175例有症状RE患者进行统计学分析，结果发现年龄＞60岁和男性是AEE的危险因素［10］。因此，可以认为GERD的患病率与年龄有明显的相关性。

1.3 体重指数（body mass index，BMI） 在GERD较为公认的危险因素中，肥胖是其中之一。美国的一项研究表明，BMI＞25 kg/m2的患者出现GERD症状或内镜下检出RE的风险是正常者的2.5倍［11］。意大利学者的流行病学调查也得出相同的结论，即BMI＞25 kg/m2是RE或者NERD的重要危险因素［12］。当然，也有研究表明肥胖与GEDR无明显相关性，上海长海医院进行的一项大型流行病学调查研究发现，单因素分析提示GERD的发生风险在BMI≥27.5 kg/m2的人群中显著增高，但多因素回归分析显示差异没有统计学意义［13］。GERD及其并发症的发生均与BMI的增加有关［14-15］。其可能机制是：肥胖人群的进食量较普通人群大，高脂食品摄入比例较多；同时，肥胖可增加一过性食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）松弛的发生频率。

1.4 吸烟与饮酒 针对日本男性GERD患者的研究结果显示，吸烟和饮酒是GERD的危险因素，吸烟者的患病率是非吸烟者的1.35倍；饮酒与酗酒均可导致GERD的发病［16］。Hallan等［17］同样得出吸烟或既往吸烟均与GERD发病相关的结论。但也有研究未得出饮酒与GERD的发生相关，及减少酒精的摄入或戒酒能使GERD患者获益的结论［18］。以上表明，尽早戒烟能使GERD患者获益，但饮酒与GERD发生发展的关系尚存在争议，需要更加深入的研究。

1.5 代谢综合征（metabolic syndrome，MS） 中心性肥胖、血脂紊乱、高血压、糖耐量异常以及胰岛素抵抗是MS主要临床表现，导致冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的发生［19］。Gunji等［20］纳入了9 840例受试者，其中1 831例被诊断为RE，研究发现肥胖、高甘油三酯血症可增加RE的发病风险，表明MS与RE存在相关性。周旭萍等［21］研究发现，RE合并2型糖尿病患者以食管外症状为主，典型的食管症状较少，规范治疗后，食管外症状明显改善；糖尿病病程、血糖控制情况均可影响RE的疗效。糖尿病合并GERD的症状并不典型，故临床上常将其误诊或漏诊，其可能的机制是：急性和慢性高血糖的影响、肥胖和降糖药物及胰岛素的使用，导致植物神经病变［22］。目前对于糖尿病合并GERD机制的报道尚少，亟需进一步深入研究。此外，不同人种，代谢性疾病是否增加GERD的发病，目前缺乏相应的报道，代谢性疾病合并GERD在不同人种中的差异可能是未来研究的方向。

1.6 幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染 Hp感染与GERD的相关性目前没有统一的认识。Chourasia等［23］研究发现，感染Hp会减少胃酸的分泌，GERD的症状也随之减轻，未感染Hp是独立危险因素。而Saad等［24］的Meta分析结果表明，根除Hp不增加GERD症状和RE的发生风险。同样，美国一项纳入了2 020例样本的临床研究显示，40%的胃炎患者有Hp感染，健康对照组Hp感染率为34%，在RE患者中仅为4%，而Hp在食管炎和胃炎患者中的阳性率为34%，调整年龄和性别后分析发现，Hp感染是RE的保护性因素（OR=0.06，95%CI：0.01～0.59，P=0.01）［25］。

1.7 GERD合并食管裂孔疝（hiatal hernia，HH） HH是指除食管以外的任何腹腔组织结构通过扩大的膈肌食管裂孔进入胸腔形成的疝［26］。HH缺乏特异的临床表现，患者发病初期多因胃灼烧感、反流或吞咽困难而就诊，症状与GERD相似［27］，常被误诊。徐敏［28］研究发现，HH易合并RE，并与RE的严重程度呈正相关。而Li等［29］也发现，HH患者罹患RE的风险约是健康人群的14倍（OR=14.36，95%CI：3.05～67.6）。其主要机制是：膈角的抗反流作用和食管清除反流物的能力受到影响，导致LES压力（LESP）的降低［28］。

1.8 其他因素 硬皮病会影响LES和食管清除功能导致GERD发生［30］。妊娠期妇女体内雌、孕激素水平升高，LESP降低，子宫增大引起腹内压升高、胃排空延迟等也可造成反流，促使GERD发生［31］。

2 GERD的治疗

GERD的治疗分为药物治疗、非药物治疗、生活方式的管理和心理干预。治疗GERD的药物包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）、H2受体拮抗剂（H2-receptor antagonists，H2RA）、钾竞争性酸受体阻滞剂（potassium-competitive acid blockers，P-CABs）、胃肠动力药、抗焦虑药以及其他药物；非药物治疗包括内镜下治疗及一些新兴的手术治疗方法。

2.1 药物治疗

2.1.1 抑酸剂 包括PPIs、H2RA和P-CABs。首选治疗药物是PPIs，推荐疗程至少为8周［32］。目前临床上常用的PPIs包括奥美拉唑、埃索美拉唑等。PPIs作用机制是阻断壁细胞上的H+-K+-ATP酶，从而发挥抑酸分泌作用；近年来新上市的PPIs有替那拉唑和艾普拉唑，相对于传统的PPIs，这些新药抑酸效果更强、作用时间更长，尤其对夜间胃酸分泌有较好的效果，疗效优于传统PPIs［33］。但需要注意的是，长期服用PPIs维持治疗可出现如头痛、腹痛、呕吐、腹泻等不良反应，也有可能增加艰难梭菌感染的几率［34］。

H2RA在夜间的抑酸力最强，主要包括西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等，其主要作用机制是阻断壁细胞表面H2受体，达到抑制胃酸分泌的作用［35］。该类药物在短期内可有效抑酸。但是，临床上发现，患者在连续服用H2RA 2周后可产生耐药性，并且可能会影响老年人的肝肾功能，使H2RA在GERD患者尤其是老年患者中的应用受到限制［33］。

P-CABs是一种新型抑酸剂，可对静止状态的质子泵起效，具有起效快、作用半衰期长等药理特点［36］，可与K+竞争性结合质子泵达到抑酸作用。一项纳入409例RE患者的临床研究发现，与兰索拉唑相比，P-CABs代表药物富马酸沃诺拉赞可有效促进食管黏膜的愈合且患者的耐受性更好［37］。

2.1.2 促胃肠动力药 当患者对PPIs治疗反应不佳时，可以考虑联合促胃肠动力药，如莫沙必利、伊托必利等，它们可以加强食管蠕动、促进排空［38］。其中，莫沙必利是一种新型5-HT4受体激动剂，吴彦虎等［39］研究表明，埃索美拉唑联合莫沙必利可以有效改善GERD患者的临床症状。但对于难治性GERD，一项随机对照试验显示应用此类药物的疗效与对照组无明显差异［40］。

此外，促胃肠动力药物还包括多巴胺受体拮抗剂如多潘立酮，胃动素受体激动剂如红霉素、阿奇霉素等［34］。多潘立酮是临床上常用的多巴胺受体拮抗剂，但存在明显副作用如心电图QTc间期延长，不推荐常规使用多潘立酮［34］。而以红霉素及其衍生物为代表的胃动素受体激动剂亦具有促进胃肠运动的作用，给予GERD患者250 mg/d阿奇霉素，可显著减少酸反流次数和酸暴露时间，达到控制症状的目的［41］。

2.1.3 抗焦虑药 临床上常用的黛力新，是一种复合制剂，由氟哌噻吨和美利曲辛制成。PPIs联合黛力新可以有效缓解GERD患者的食管刺激症状，也使GERD患者的焦虑抑郁状态得以改善，对部分没有处于焦虑抑郁状态的患者也能达到缓解症状的目的［42］。

2.1.4 其他药物 短暂性LES松弛是GERD的机制之一，降低短暂性LES松弛的发生率可减轻GERD的临床症状［43］。研究显示，巴氯芬是一种GABAβ受体激动剂，可减少大部分患者（40%～60%）短暂性LES松弛，增加LESP，减少反流的次数，不良反应相对较少［44］。Lesogaberan（AZD3355）是新一代抗反流药物，作用机制和巴氯芬类似，可以改善PPIs治疗效果不佳患者的症状，而无严重不良事件［45］。海藻酸盐是一种中性的多糖类聚合物，可直接作用于食管胃连接处的酸袋，并与胃酸结合，在数分钟内即可沉淀形成一种中性的低密度黏稠凝胶，起到中和胃酸、保护胃黏膜的作用。有研究发现海藻酸在治疗NERD及老年GERD患者时起效快、效果好，治疗反应优于PPIs或者H2RA，可用于PPIs或H2RA治疗失败患者的替代治疗［46］。此外，有研究发现，内脏痛觉调节剂丙咪嗪可以缓解因反流引起的非心源性胸痛症状，其作用机制尚不明确，可能与5-HT4及其代谢通路相关［47］。这些药物都将可能是GERD研究的新方向。

2.1.5 中医药 有研究发现，对于PPIs抵抗的患者采用苓桂术甘汤联合标准剂量PPIs，在治疗效果上与双倍剂量PPIs无明显差异，提示中药带来的益处［48］。同时，也为难治性GERD的治疗提供了新的方向。

2.2 非药物治疗 GERD以药物治疗为主导，对于出现并发症如食管狭窄及BE的患者需辅以抗反流手术及内镜治疗。近年，随着治疗手段的进步，新型治疗方法随之发展，如腹腔镜下胃底折叠术、LES电刺激、呼吸肌训练法等逐渐开展。

2.2.1 手术、内镜治疗 目前腹腔镜下胃底折叠术在中、重度患者和老年GERD患者中的可靠疗效已被临床所证实［49］，对于经测酸测压证实下段食管异常酸环境基础上的对于经严格内科治疗无效者；不能耐受长期药物治疗；并发Barrett食管、食管出血及糜烂性食管炎；伴有哮喘、咳嗽、声音嘶哑等胃内容物反流入气道的食管外症状者，胃底折叠术是最常用的手术方式，若患者合并HH则需行修补术［50-51］。研究证实，接受胃底折叠术治疗的GERD患者，不但明显减轻了反流症状，营养状况也显著好转，生活质量显著提升［52］。内镜下治疗GERD新型手术方式是经口咽胃底折叠术（transoral fundoplication，TF），在视频及超声介导下，将内吻合器经口咽送入胃部，在胃食管连接处上端3cm处将胃底部与食管进行吻合，通过模仿胃底折叠术，减少反流发生次数及发作程度，改善食管酸暴露［53］。短期可明显改善GERD患者反酸、烧心等症状，减少患者对药物的依赖［53］。但由于缺乏大样本的研究，其远期疗效和并发症有待论证。

2.2.2 LES电刺激 LES电刺激是近年来新兴的治疗理念，其作用原理可能是：对LES行局部电刺激迷走神经末梢释放乙酰胆碱，引起LES收缩，使LESP升高，加强胃食管抗反流屏障的功能［54］。电刺激有两种模式，一种是短暂型电刺激，刺激维持0.5 h；另一种是永久型电刺激，将一个20 Hz的刺激装置植入LES处，根据患者反流的严重程度，可发出3～8 mA的刺激电流［55］。研究发现，患者接受电刺激治疗后，食管刺激症状和食管外症状均明显减轻，而鲜有明显不良反应和并发症的报道［55-56］。LES电刺激是一种对GERD治疗安全有效的方法，可避免因长期口服药物而出现的并发症和不良反应。

2.2.3 呼吸肌训练法 呼吸肌训练法可以增加胸腔压力从而使GERD患者LES紧张，从而提升LESP，达到减少胃食管反流及酸反流的目的［57］。目前对于呼吸肌训练法的临床应用处在起始阶段，报道较少，远期疗效需要大样本数据的支持。2.2.4 Stretta Stretta是带有射频导管的内镜系统，将电能转化为热能，使畸变组织消融。截止到2015年，全球累计超过15 000例患者接受该治疗，少数出现胸痛、发热等不适，未见严重并发症的报道［58］。此外，一项10年的随访研究发现，Stretta能明显缓解患者症状，减少药物使用，提高患者生活质量，并且无远期并发症的发生［59］。

3 小结

随着GERD高发及更多不典型症状患者的出现，尽早识别GERD的危险因素至关重要，可减少疾病的误诊率和漏诊率。目前诊断GERD的方法包括内镜检查、食管24 h pH监测、食管24 h阻抗测定、食管24 h胆汁监测、核素检查等［60］。作为胃十二指肠内容物反流的慢性疾病，PPIs仍为一线治疗药物，近年对于PPIs不良反应的研究，推动了新方法的出现，包括呼吸肌训练法、LES电刺激等，然而这些新方法的并发症和远期效果尚需大量临床观察来进一步论证。因此，对于GERD的发病机制，还有很多问题尚不明确，需要更深入的研究，为今后GERD早期诊断和及时治疗提供更加切实可行的措施。