硼替佐米致周围神经病变的防治进展

唐晓霞，周泽平，余景星，陶 伟，毕 慧，邹 顺*

0 引言

硼替佐米是一种可逆性的蛋白酶体抑制剂，通过诱导骨髓瘤细胞的凋亡,在骨髓瘤患者的治疗中发挥持久的疗效[1-2]。硼替佐米于2003年被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗，2006年被批准用于套细胞淋巴瘤，2008年被批准为多发性骨髓瘤的一线药物。

周围神经病变是硼替佐米常见的不良反应之一，硼替佐米治疗后导致相关周围神经病变的发生率为40%～60%，其发生随剂量累积而增加，一般在患者接受硼替佐米累积剂量为16.3～26 mg/m2时出现，剂量累积到42～45 mg/m2时，硼替佐米致相关周围神经病变的发生将达到平台期，但也有个别患者例外[3]。根据美国国立癌症研究所常见不良事件标准(National Cancer Institute′s common terminology criteria for adverse events,NCI-CTC AE)4.0版本[4]，周围神经病变可分为5级，轻者可能引起轻度疼痛等不适，重者可能会影响生活、治疗甚至危及生命，因此，有效的预防措施尤为重要。

本文就硼替佐米治疗导致相关周围神经病变(Bortezomib-induced peripheral neuropathy,BiPN)的防治作一综述。

1 BiPN的发生机制

BiPN的发病机制至今尚未完全阐明。对BiPN的认识主要基于动物模型的研究结果，Cavaletti等[5]研究表明，硼替佐米累积在背根神经节细胞质中，诱导线粒体和内质网损伤，可能损伤卫星细胞而继发神经功能障碍；同时，在用药过程中因短时间内大量的信号通路阻断而造成退行性病变，进而蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，从而导致周围神经病变的发生。王洪涛等[6]通过建立Wistar大鼠模型，得出硼替佐米导致的周围神经病变可能与释放ROS，进而破坏周围神经细胞线粒体、内质网等有关。此外，有研究显示，信号传导通路异常及基因的单核苷酸多态性变化可能也与BiPN的发生有关[7-9]。

2 BiPN的预防

2.1 调整硼替佐米用药剂量 顾宏涛等[10]将初诊和复发、难治MM患者分成硼替佐米标准剂量组(1.2～1.3 mg/m2)和减低剂量组(1.0～1.1 mg/m2)，第1、4、8、11天快速静脉注射，联合多柔比星、地塞米松(PAD方案)治疗1～6个疗程。结果发现，PAD方案化疗2个疗程后，部分缓解以上反应率比较差异无统计学意义(80.0% vs. 80.8%，P=0.728)；82例患者中有4例发生Ⅲ～Ⅳ级硼替佐米相关周围神经病变，标准剂量组的发生率较减低剂量组降低(1.6% vs.15.8%，P=0.037)。一项关于硼替佐米在不同剂量下治疗多发性骨髓瘤的Meta分析显示，试验组(0.7～1.1 mg/m2)硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的有效率及完全缓解率与对照组(1.2～1.3 mg/m2)比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组周围神经病变的发生率降低(P<0.05)[11]。

硼替佐米药品说明书已将减量作为发生周围神经病变患者的治疗推荐：周围神经病变1级，伴有疼痛或者2级，减量至1.0 mg/m2；周围神经病变2级，伴有疼痛或者3级，停药至毒性症状缓解后恢复治疗，减量至0.7 mg/m2，并且改为每周1次。

2.2 改变给药途径 一项随机Ⅲ期非劣效研究[12]对比了皮下注射与静脉注射硼替佐米用于复发多发性骨髓瘤患者的疗效与安全性，两组患者4个周期化疗后ORR均为42%，中位疾病进展时间(312 d vs.282 d，P=0.387)，1年总生存(72.6% vs. 76.7%,P=0.504)比较差异无统计学意义，皮下注射组周围神经病变的发生率(38% vs. 53%,P=0.044)、2级以上周围神经病变的发生率(24% vs. 41%,P=0.012)、3级以上周围神经病变的发生率(6% vs. 16%,P=0.026)较静脉注射组均明显降低。

Minarik等[13]研究显示,硼替佐米皮下注射与静脉注射用于多发性骨髓瘤患者的疗效相似，且周围神经病变的发生率差异无统计学意义，但该研究为回顾性研究，在既往的治疗过程中可能会存在不良反应评估不充分或病历资料不完整等影响因素。

近期发表的一篇Meta分析结果显示，皮下注射硼替佐米较静脉注射用于多发性骨髓瘤患者未明显降低疗效，但可降低周围神经病变的发生率[14]。

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)[15]及美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南[16]均提示，硼替佐米皮下注射可减少周围神经病变的发生率。

2012年1月美国FDA已批准武田药品工业公司子公司Millennium制药有限公司的硼替佐米注射剂皮下途径给药治疗所有获准适应证[17]。

2.3 延长给药时间间隔 Bringhen等[18]给予372例患者接受每周1次硼替佐米的方案治疗，139例患者接受每周2次硼替佐米的方案治疗，3年无进展生存率(50% vs. 47%,P>0.999)、3年总生存率(88% vs. 89%,P=0.54)、完全缓解率(30% vs. 35%,P=0.27)比较差异无统计学意义，每周1次硼替佐米的治疗方案较每周2次硼替佐米的治疗方案可显著减少周围神经病变的发生率(8% vs. 28%，P<0.001)，5%采用每周1次硼替佐米的治疗方案、15%每周2次硼替佐米的治疗方案的患者因周围神经病变而停止治疗(P<0.001)。

燕玮等[19]对硼替佐米周疗方案与传统的1周2次疗法对多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性进行了评价。共纳入4篇文献，包括876例患者，硼替佐米周疗方案治疗组与传统方案治疗的对照组反应率比较差异无统计学意义，但周围神经病变的发生率下降。由于该Meta分析纳入研究样本量小且质量较低，因此，上述结论仍需高质量、大样本的随机双盲对照试验加以证实。

2.4 氨磷汀(又称阿米福汀) 氨磷汀为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)[3]推荐氨磷汀用于药物相关周围神经病变的预防用药。

金璐等[20]将79例多发性骨髓瘤分为2组，均接受以硼替佐米为主的联合化疗方案治疗，治疗组在硼替佐米化疗前给予静脉滴注氨磷汀300 mg/m2,对照组未给予氨磷汀，结果提示，在化疗前给予注射用氨磷汀，可以减轻硼替佐米为主的联合化疗方案治疗MM患者所致的周围神经病变程度，对于已发生的周围神经病变有一定的缓解作用。

另一项研究对氨磷汀在预防硼替佐米所致周围神经病变中的疗效进行了评价，含氨磷汀的预防组周围神经病变的发生率为33.3%，对照组为46.7%，两组差异无统计学意义(P>0.05)，氨磷汀在预防硼替佐米所致周围神经病变中无明显作用[21]。

综合以上研究，氨磷汀在硼替佐米所致周围神经病变的预防作用仍需更多的高级别的证据来证实。

2.5 甲钴胺 甲钴胺是一类对神经有高度亲和力、能促进神经再生的药物。甲钴胺具有抑制神经组织异常兴奋传导的作用，可明显改善患者的临床症状和体征，并且可以增加神经内膜血流量，改善神经营养，提高运动神经传导速度[22-23]。有研究显示，甲钴胺与α-硫辛酸[24]、前列地尔[25]等联合用药对糖尿病相关周围神经病变有一定疗效。

张丽丽等[26]观察了大剂量静脉输注甲钴胺(2 000 μg/次，于化疗前1 h应用，连续28 d)预防硼替佐米治疗多发性骨髓瘤引起的周围神经病变的临床效果及安全性，治疗组和对照组的总有效率、PFS和OS比较差异均无统计学意义，治疗组BIPN发生率(29.63%)明显低于对照组(55.26%)，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组Ⅱ和Ⅲ级以上周围神经病变的发生率分别为18.52%和3.71%，均明显低于对照组(P<0.05)。该研究提示大剂量静脉输注甲钴胺能有效预防硼替佐米相关周围神经病的发生，或减轻其严重程度。大剂量静脉输注甲钴胺预防BIPN的机制目前尚不清楚，可能与大剂量甲钴胺参与神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进核酸和蛋白质合成、轴突运输功能和轴突再生有关。但本研究为单中心病例研究，病例数量较少，实验结果尚需多中心、随机对照、大样本病例的临床研究进一步证实。

2.6 左卡尼汀 左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。有研究显示，左卡尼汀具有神经保护作用，其对化疗药物导致的周围神经病变有潜在作用[27-29]。

Callander等[30]将接受硼替佐米+多柔比星+地塞米松(BDD)方案化疗的复发、难治性多发性骨髓瘤患者分为2组，其中一组在化疗前接受左卡尼汀(BDD-A)预防周围神经病变，两组疗效差异无统计学意义，Ⅲ级以上周围神经病变的发生率分别为32%(BDD组)、15%(BDD-A组)，该研究提示，给予左卡尼汀预防BDD治疗复发的MM患者周围神经病变的发生率或严重性均无改变。

2.7 还原型谷胱甘肽 研究显示，还原型谷胱甘肽对化疗药物相关周围神经病变有一定的疗效[31-32]。

王洪涛等[6]通过建立动物模型，研究硼替佐米致周围神经病变的机制及还原型谷胱甘肽对周围神经病变的逆转作用，结果显示，硼替佐米导致的周围神经病变可能与释放ROS，进而破坏周围神经细胞线粒体、内质网等有关，还原型谷胱甘肽能抑制ROS释放，但无明显逆转神经毒性的作用。

一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验显示，接受紫杉醇+卡铂治疗的患者分为给予还原型谷胱甘肽预防的试验组和给予安慰剂的对照组，两组周围神经病变的发生率比较差异无统计学意义[33]，该研究不支持还原型谷胱甘肽用于预防紫杉醇+卡铂导致的周围神经病变。

2.8 ω-3鱼油脂肪乳 ω-3鱼油脂肪乳是一种用于静脉营养的脂肪乳，主要成分为多不饱和脂肪酸ω-3脂肪酸，主要是EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)[34]。

一项随机双盲安慰剂对照试验[35]对ω-3脂肪酸在降低紫杉醇引起的周围神经病变的发生率和严重程度方面的有效性进行了研究，结果显示，使用ω-3脂肪酸的试验组未发生周围神经病变的占70%(21/30)，给予安慰剂的对照组未发生周围神经病变的占40.7%(11/27)(P=0.029)。该研究提示，ω-3脂肪酸可能是预防化疗药物导致的周围神经病变的有效神经保护剂。

龙星星等[36]报道了5例多发性骨髓瘤患者在接受2～4个疗程的硼替佐米+地塞米松治疗后出现Ⅲ～Ⅳ级的周围神经炎，在随后的2～4个疗程化疗期间均加用ω-3鱼油脂肪乳100 mg/d，多数患者自觉症状在1周左右即有改善，其中3例患者ω-3鱼油脂肪乳治疗前为周围神经炎3级，治疗后为1级，2例患者治疗前为4级，治疗后改善为2级。这可能是ω-3鱼油脂肪乳通过阻断过度炎症反应达到治疗周围神经炎的效果。ω-3鱼油脂肪乳不良反应较小且费用较低，其在预防硼替佐米相关周围神经病变方面的应用值得进一步研究。

2.9 其他 有研究显示，神经节苷脂对硼替佐米引起的神经病变有预防作用[37]，但该研究为回顾性研究，样本量较小，且无对照，因此不建议使用。也有中药用于BiPN预防的相关动物研究[38]和临床研究[39]，但明确疗效需进一步的研究。

3 结语

目前，硼替佐米致周围神经病变的发生机制仍在研究中，且尚无特异性的治疗药物，因此预防尤为重要。在FDA批准的基础上，改变用药途径使疗效确切是预防硼替佐米周围神经病变的有效方式。硼替佐米致周围神经病变的发生率随硼替佐米的剂量累积而增加，因此，降低硼替佐米单次用量、延长给药时间间隔也是有潜力的方案。氨磷汀、大剂量甲钴胺、ω-3鱼油脂肪乳可能是硼替佐米致周围神经病变防治的有效药物，但仍需大宗病例及随机对照临床研究进一步证实。

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