老年人潜在不适当用药研究概况

侯凯旋，邢晓璇，闫素英,3*

0 引言

随着社会经济的发展和医疗水平的提高，人均寿命延长，老龄化问题加重。“十三五国家老龄事业发展和养老体系建设规划”显示，预计到2020年，全国60岁以上老年人口将增加到2.55亿，占总人口比重的17.8%左右。老年人作为一个特殊的群体，常伴有多种慢性疾病，并且同时服用多种药物[1]，另外，由于老年人本身器官与生理功能的改变，药物的药动学和药效学在老年群体中也会发生改变，更容易发生药物治疗的相关问题，导致不良反应增多[2]，入院率增高[3]，相关医疗成本也增加[4]。所以老年人的用药问题是我们需要关注的重点问题。本文对老年人潜在不适当用药(Potentially inappropriate medication,PIM)的相关研究进行综述。

1 潜在不适当用药的术语与定义

潜在不适当用药也称为“潜在不适当处方(Potentially inappropriate prescription)”，美国老年医学家Beers等在1991年首次提出了潜在不适当用药的概念，指药物有效性尚未确立和/或药物不良事件的风险超过预期的临床获益，同时缺少较安全的可替代药物[5]。但是，对于潜在不适当用药的评估，如果仅仅从安全性、有效性及成本效益等单方面去考虑，并不是特别全面，更加全面的评估需要考虑到患者的并发症，用药的复杂程度，功能和认知状态，治疗目标和预期寿命等。一种全面评估处方适宜性的方法包括3个方面：错误处方、过度处方和处方不足[6]。错误处方包括处方的剂量、频次、给药方式、疗程的错误，此外，还包括使用一些能够导致药物-药物或药物-疾病之间相互作用的药物。过度处方指处方了一些没有明确临床适应证的药物。而处方不足是指遗漏了一些根据临床指证需要使用进行疾病预防或治疗的药物。

2 潜在不适当用药的评价标准

为了评价和改善老年人群PIM的现状，许多国家和地区研发了适用于本国/地区情况的老年PIM的审查工具。有文献报道，全球已经有46种PIM评价工具[7]。这些工具可以分为三类：显式的工具(基于标准)，隐式的工具(基于判断)以及前两种工具的组合。

2.1 显式工具 显式工具一般是基于文献回顾或者专家共识而制订的，包括了老年人使用以后会增加伤害的具体药物或者药物种类。此类工具的优点在于可以较少或者不依赖于临床判断而使用，使用方便、快捷、成本低。但是它不考虑药物治疗的复杂性和适用性，不能解决患者的个体差异，而且需要定期更新，以保证所得出结论的正确性。下面介绍一些常用的显式标准。

2.1.1 Beers标准 Beers标准是美国老年学家Beers等[5]在1991年首次提出的，由13位专家通过德尔菲法而建立，主要针对于养老院的居民。第1版包括了30种药物：19种与诊断、剂量和频次无关的药物，11种需要考虑诊断、剂量和使用频次。后来经过1997年、2003年、2012年和2015年4次修订[8-11]，使用范围也逐渐扩展到全部65岁及以上的老人，最新的2015版采用了最新的循证医学证据，对之前版本的相关条例进行删减和更新，最终形成5部分内容：老年人潜在不适当用药、由于药物与疾病或药物与症状相互作用可能加重疾病或症状的老年人潜在不适当用药、老年人应谨慎使用的药物、老年人应避免的非抗感染药物间相互作用和老年人依据肾功能应避免或减量使用的非抗感染药物[12]。Beers标准是PIM评价标准的基石，许多其他国家的潜在不适当用药标准都是在此基础上发展起来的[13]。

Beers标准除了在美国得到了广泛的应用，在其他国家也有广泛的使用。在欧洲，一些大型的流行病学研究使用Beers标准调研了社区、医院以及长期护理机构中的PIM发生率[6]。有文献报道，在2000-2014年，使用Beers标准对欧洲社区老年患者用药情况进行调查的文献有29篇，其总体PIM发生率为22.6%[14]。在国内也有使用Beers标准的相关研究，其中大部分为利用该标准回顾性评价老年患者药物使用情况[15-20]，发现老年患者PIM发生率在不同机构间存在很大的差异性，但是总体发生率较高。Beers标准虽然被广泛使用，但是也存在其局限性，标准中提到的一些药物在其他国家不存在或者很少使用，限制了其在其他国家的应用；此外，标准中缺少重复用药和处方遗漏药物的筛查，这也是不合理用药很重要的两个方面。

2.1.2 STOPP/START标准 老年人不适当处方筛查工具(Screening Tool of Older Persons′ Prescriptions，STOPP) 和老年人处方遗漏筛查工具(Screening Tool to Alert to Right Treatment,START)是爱尔兰Cork大学附属医院专家组在2008年发表的老年人PIM筛选工具，第1版标准包含了65条STOPP标准和22条START标准[21]。与Beers标准不同的是，STOPP/START标准根据生理系统进行分类，包含了心血管、呼吸、消化、泌尿等十个生理系统用药。STOPP标准中包含了常见的药物-药物和药物-疾病相互作用，每一条标准都给出了不合理用药的理由。START部分是处方遗漏的相关内容，在不存在禁忌证和预期寿命允许的情况下，应该给予相应的治疗。2014年，基于最新的循证医学证据的基础，对STOPP/START标准的内容进行了更新，最终形成了81条的STOPP标准和34条的START标准[22]。这使得该标准的内容更加充实，证据也更加充分，在临床的使用也变得更加广泛。

STOPP/START标准在欧洲、亚洲和其他地区的各级医疗机构中广泛使用。在澳大利亚的教学医院开展的研究表明，依据STOPP标准51%的患者至少存在1种PIM问题；根据START标准，74%的患者存在处方遗漏情况[23]。也有文献表明，根据STOPP和START标准，PIM的发生率分别为41.2 %和73.3%[24]。国内研究发现的PIM发生率为18%和27%[25]。除了回顾性研究外，STOPP/START标准还在一些随机对照试验中被使用，截至2014年6月，有4篇前瞻性随机对照试验使用了STOPP/START标准，并且均发现使用STOPP/START标准能够减少PIM的发生[26]。

2.1.3 McLeod标准 该标准是1997年在加拿大由McLeod等[27]提出的PIM列表，是加拿大最早的PIM标准。该列表涵盖了心血管系统药物、抗精神病药物、非甾体抗炎药/其他镇痛药物和其他类药物，共有38类药物：16类老年人应避免使用的药物，11类药物-疾病相互作用和11类药物-药物相互作用。标准中还有替代治疗药物的推荐。但是此标准已经许多年未进行更新，许多条例已经不适用，这限制了其使用。

2.1.4 IPET(Improving Prescribing in the Elderly Tool)标准 IPET标准是Naugler等[28]在McLeod标准的基础之上，提取了其中出现频率较高的14条标准而制定的。其在一项前瞻性的老年住院患者研究中被验证，发现12.5%的患者存在处方不当。IPET也在一些欧洲国家使用，但是发现的PIM发生率存在差异(如：爱尔兰22%，丹麦3%，捷克共和国32%)[6]。虽然IPET标准简洁明了，但是也存在一些缺点，如一些明显的错误(心衰患者避免使用β-受体阻滞剂)；此标准主要关注心血管药物、精神药品和非甾体抗炎药，对其他药品的关注度不高；该标准也缺乏及时的更新，其中一些药物已被淘汰，并不适合作为当前PIM的评估标准。

2.1.5 处方适宜性指数(Prescribing Appropriateness Index，PAI) 处方适宜性指数(PAI)发表于1998年，通过2轮的德尔菲法，最终形成了9条不适宜的处方指标[29]。这些指标的建立依赖于医疗记录中优秀的处方文件，而且其中的药物仅限于英国国家处方集中所列出的药物，所以在使用上存在其局限性。另外，PAI特别关注了高血压的药物，没有强调其他类别的药物。

2.1.6 zhan′s标准 zhan′s标准是2001年由北美老年药学和药物流行病学专家小组设计的，使用了2轮的改良德尔菲方法进行验证[30]。该标准将不适当的药物分为3类：①始终避免使用；②很少适合使用；③具有一些适应证但经常被滥用的药物。3个分类共列出了33种药物，这33种潜在不适当药物是基于1997年的Beers标准。使用zhan′s标准的研究很少，有报道，使用该标准的处方不当的发生率为2.5%。zhan′s标准很少用于美国地区以外的研究，而且与Beers标准相似，包括在其他国家和地区不存在或很少使用的药物。

2.1.7 Laroche标准(French Consensus Panel List) Laroche标准是2007年由法国15位专家通过德尔菲法建立的，主要针对75岁及以上的老年患者，是欧洲的第一个PIM标准[31]。该标准共包括了34类药物，其中29种药物被确定为在所有75岁及以上的老年患者中是不适当的，5类为在特定的医疗状况下应避免使用的药物。该标准的形成参考了Beers标准、McLeod标准、IPET标准和法国的国家实践指南，但是Beers标准中一些在法国不经常使用的药物被排除在外。标准中每一条均阐述了不合理的原因以及可以替代的治疗药物。该标准也有其缺点，即并没有涉及到药物治疗不足的问题。

2.1.8 NORGEP标准(Norwegian General Practice) NORGEP标准于2009年发布，由挪威老年病学，临床药理学和全科医生组成的专家团队通过德尔菲法研发[32]。标准的目标人群是独立生活的70岁及以上的社区居民。共包含36项标准，分为21项不适宜的药物/药物剂量和15种药物-药物相互作用，特别强调影响中枢神经系统的药物。大多数的标准后附带了解释说明，但没有涵盖全部标准。NORGEP标准不涉及药物治疗的不足，也不包括药物-疾病的相互作用；NORGEP标准中列出的许多药物在临床实践中很少使用；此外，NORGEP标准尚未在挪威以外的地方使用，所以其适用性尚未得到有效的评估。

2.1.9 澳大利亚的标准(Australian Prescribing Indicator Tool) 2008年Basger等[33]发表了该标准，共包括48个处方指标，还附带了说明脚注和相应的表格。其目标人群是65岁及以上的老年患者。与大多数标准不同，其不是由专家共识小组制定的，而是来自于澳大利亚临床指南和处方数据库。48条指标不是确定特定的药物或药物类别，而是列出特定的医疗条件和临床情景，例如“有跌倒病史的患者不服用精神药物”。标准中的表格和脚注提供了在向老年人开出新药之前要考虑的禁忌证和预防措施的信息。其还包括药物-药物和药物-疾病相互作用的指标。澳大利亚的标准尚未得到充分的验证，支持这些指标的证据基础和参考依据主要来源于澳大利亚，这可能限制其在其他国家的使用。

其他标准：PRISCUS标准是2010年在德国通过德尔菲法建立的PIM标准[34]。该标准一共包括了83种药物，其中19种药物规定了使用的上限剂量，并且对某些药物的不良反应进行了阐述。但是该标准中许多药物为德国特有，所以在其他国家的适用性并不高。Winit-Watjana标准[35]是亚洲的第一个PIM标准，针对泰国人开发。包含了3大类77条标准，分为：存在潜在不良反应的高风险药物(33条)、药物-疾病相互作用的高风险药物(32条)和药物-药物相互作用的高风险药物(12条)。Rancourt标准是加拿大研发的一种标准[36]，包括4类潜在不适当用药(111条)：药物(42条)、疗程(12条)、剂量(20条)和药物-药物相互作用(37条)。该标准的特点是列出了每种药物的通用名和化学分类代码。Austrian标准是2012年由奥地利老年医学专家通过德尔菲法建立的，包含了73种老年患者避免使用的药物，该目录还包含了治疗替代药物的建议以及所有被判定为潜在不适当药物的药理学和药代动力学特征的信息。一些显式PIM标准的相关信息见表1。

2.2 隐式工具 隐式标准是使用者基于自己的专业判断对处方进行审核的工具。此类标准更依赖于临床医生或药师等使用者的知识水平、经验和态度，所以不同的使用者对于同一处方可能得出不同的结论；此类工具的缺点是比较耗费时间，如药物合理性指数每种药物最多10 min，所以此类标准大多用于科研使用。此类标准专注于患者的个体差异，判断也综合考虑了患者整体的状态，更加全面。

2.2.1 药物合理性指数(Medication Appropriation Index，MAI) 药物合理性指数是由Hanlon等[37]首次在1992年提出，是使用最广泛的一种隐式标准。共包括了10个方面的问题：①药物的适应证(Indication)；②药物的作用(Effectiveness)；③正确剂量(Dosage)；④用药指导(Direction)；⑤存在临床意义的药物-药物相互作用(Drug-drug interactions)；⑥存在临床意义的药物-疾病相互作用(Drug-disease interactions)；⑦用药方案的可行性(Direction practicality)；⑧重复用药(Duplication)；⑨恰当的疗程(Duration)；⑩医疗费用(Medical expense)。每种药物都需要根据10条标准来评价其使用的合理性。对该标准的每一条回答进行相应的赋值，最终可以以总得分的形式来表现患者的药物使用合理程度[38]。药物合理指数虽然最早用于65岁以上的老年人，但也可以用于住院患者药物评价以及门诊患者的处方评价。MAI考虑的不是具体哪个药物治疗或哪类药物的配伍问题，甚至不能涵盖所有药物相关性问题，例如，没有包括患者用药的依从性以及如果患者需要用药而没有用药的问题。

2.2.2 评估药物使用不足工具(Assessment of Underutilization of Medication Tool，AOU) AOU工具是1999年基于Lipton等[39]发表的文献而制订的处方遗漏工具[6]。它要求使用者了解患者的医疗状况和目前使用药物的详细清单，以便根据现有的医学文献证据来确定患者是否存在处方遗漏情况。根据判断结果被分为“无处方遗漏”和“遗漏特定药物”两种情况。AOU工具已被证明具有良好的内部可靠性。一项对196例老年患者的研究表明，64%的患者根据AOU工具存在处方遗漏[40]。

表1 显式标准的相关信息

注：Beers标准和STOPP/START标准使用了最初的版本进行比较

3 潜在不适当用药的相关影响因素

PIM的发生受到许多因素的影响，根据相关文献研究结果，常见的因素包括性别、年龄、合并疾病种类数、联合用药数目以及住院天数等。陶娌娜等[41]的研究表明，年龄(≥75 岁)、联合用药数(≥11种)以及铁路医保付费的患者更容易发生PIM问题；李海菊等[11]的研究结果表明，联合用药数(≥10种)、罹患疾病数(≥4种)和住院天数(≥20 d)的患者更容易发生PIM事件；周仑等的研究结果则说明，男性、患病种类、联合用药数量是PIM的相关因素；但是也有研究表明，女性患者更容易发生潜在不适当用药问题[42]。国内对于PIM发生相关因素的研究得出的结果并不统一，甚至有些得出了相反的结论，这可能与样本量或分析的方法不同有关，关于PIM发生的相关因素有待于进一步的研究。

4 潜在不适当用药的预防

许多文献已经表明，潜在不适当用药会带来不良的健康结局，所以如何预防潜在不适当用药的发生是我们需要关注的重点问题。首先，减少老年PIM的发生一定是在医疗决策者和医务工作者重视的前提下。一方面加大宣传力度，引起医务人员对PIM的重视；另一方面，从政策和规章制度上将PIM纳入医疗机构以及个人的考核指标，这可能是一种有效的奖惩措施。再者，虽然已出版了许多PIM标准，但是每种标准都有局限性，不同国家药品种类的差异、标准更新的滞后等限制了外来标准在本土的使用，所以，制定符合本国国情的PIM标准，并进行及时的更新，才能保证PIM的审查有充足的证据可以依据。此外，由于各级医疗机构医务人员专业水平的差异，让大多数的医生在开处方时便凭借自己的专业知识进行PIM的判断是不现实的。所以借助于日益发展的现代化信息技术，将PIM标准内置入计算机处方系统，利用自动审核软件来实现快速、准确、自动化的审核是一种有效的方法。系统审核的内容包括：药物的适应证、禁忌证、用法用量、药物-药物/疾病相互作用以及药物不良反应的风险评分。通过及时反馈给处方者相关的信息，改善处方质量，提高老年患者的健康水平。

5 结论

老年患者的潜在不适当用药问题是我们需要关注的重点问题。许多国家和地区都制定了相应的老年PIM标准，主要分为显式和隐式两大类。每个标准都存在其优缺点，因此，选择PIM标准时，要考虑其适用性。常见的PIM发生的相关因素包括高龄、合并症数目、联合用药数以及住院天数，当患者存在PIM发生的相关因素时，我们更应该给予重视。通过现代化信息系统辅助医务人员在开处方时快速、准确地识别老年PIM，是提高老年患者用药合理性，促进老年患者健康的重要措施。

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