MDMX对非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究进展

赵 涵，黄 伟，解玉卓，曾越灿

0 引言

肺癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居各肿瘤之首。经手术、化疗和放疗等综合治疗后，其5年生存率仍不足15%。其中非小细胞细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%～85%[1-2]。放疗在NSCLC综合治疗中占据十分重要的地位，但癌细胞对放射线的抵抗性往往会导致放疗失败，影响治疗效果[3]。本文就MDMX与非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究进展进行总结。

1 非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究现状

放射损伤的决定性靶点是DNA。通过直接电离和间接作用的方式，放射线损伤DNA，导致DNA双链和/或单链断裂，从而导致细胞死亡[4]。但是细胞内具有维持基因稳定的保护防御机制，即DNA损伤修复系统。对于肿瘤细胞而言，DNA损伤修复系统是其产生放疗抵抗性或者是导致其对放疗不敏感的重要机制之一[4-5]。

放疗抵抗性的机制十分复杂。在接受放射治疗时，其产生的抵抗机制可能会因为个体和肿瘤类型的不同而有所差异。研究发现，NSCLC细胞内许多基因表达与放疗抵抗性密切相关，如：DNA损伤修复相关基因DNA-PK、ATM[6]，细胞周期相关基因CDK、Chk1/2[7]，与凋亡相关的P53基因、Bcl-2家族、TRAIL受体家族、生存素基因Survivin、凋亡敏感基因SAG、凋亡抑制蛋白IAP等[8]，与乏氧相关的HIF-1a、NDRG2基因[9]，表皮生长因子受体EGFR及其下游通路等[10]。综上得出，DNA损伤修复系统、细胞周期阻滞、凋亡调控系统、自噬调节、肿瘤微环境改变、特定基因变化及microRNAs等多种因素都可能参与了NSCLC放疗抵抗的发生。但是目前国内外对NSCLC放疗抵抗性具体的分子、基因及信号传导调控机制还没有完全研究清楚[11-13]。虽然放疗设备及技术的进步可以降低部分肿瘤细胞的放疗抵抗性，但是也不可能彻底消除NSCLC的放疗抵抗性[14]。所以，深入研究NSCLC放疗抵抗机制，寻找特异性有效靶点，以降低NSCLC的放疗抵抗性，是提高NSCLC放疗疗效的重要方法。

2 MDMX(Mouse double minute X)与肿瘤的关系

MDMX和MDM2(Mouse double minute 2)是鼠双微基因家族的成员。小鼠MDMX蛋白于1996年作为p53的结合蛋白被鉴定出来[15]。MDMX与MDM2在结构上极其相似，所以最初被认为是MDM2同源基因,MDM2是p53的最主要的抑制因子之一[15]。MDMX在24-108氨基酸之间存在一个p53基因结合结构域(BD)，从而直接抑制p53的转录活性。MDMX还存在能与MDM2发生相互作用的C-末端环指结构[16]。MDMX的环指结构自身不具备E3连接酶功能，但能通过与MDM2形成异源二聚体而发挥E3连接酶功能，从而促进p53的泛素化[17]，降解p53。

MDMX的定位现在还没有被彻底阐述。普遍认为，MDMX主要被MDM2招募进入细胞核，进而抑制p53转录，并阻止MDM2介导的p53向胞质的转运，从而抑制p53活性。另外，在线粒体中可能也存在MDMX。

随着MDMX研究的深入，发现其基因的功能十分复杂，且有争议。一方面，一部分学者认为，MDMX对p53主要起抑制作用。MDMX可以抑制p53的转录和转运，抑制p53活性，进而抑制肿瘤细胞的凋亡，是潜在的致癌基因[18]。在非小细胞肺癌、乳腺癌、视网膜母细胞瘤、胃癌和结肠癌等不同部位肿瘤中发现MDMX被扩增和过表达[18]。研究显示，MDMX是非小细胞肺癌患者预后不良的预测因子，其表达越高，患者的生存期越短；抑制MDMX的表达，可以明显提高非小细胞肺癌的化疗敏感性，这提示MDMX可能与非小细胞肺癌的预后、治疗效果存在密切关系。另一方面，有些学者认为，不能简单将MDMX定义为致癌基因。Mancini等[19]认为，当DNA发生损伤时，存在于线粒体内的一部分MDMX对p53介导的线粒体凋亡起正性调节作用，促进细胞凋亡。

上述关于MDMX不同的观点可能由于以下原因产生：MDMX的功能可能与不同肿瘤类型细胞中调节凋亡机制的不同而有差异，特别是在对线粒体凋亡敏感性不同的各种器官组织中；MDMX调节细胞凋亡的功能还可能因为MDMX基因的突变而减弱或改变；应激条件同样也可能是影响MDMX调控途径的因素；MDMX还可能存在通过其他的方式来调节细胞功能，如自噬等。

3 MDMX与放疗抵抗的关系

MDMX在放射线损伤的情况下，可被MDM2诱导发生泛素化，进而激活蛋白酶降解MDMX，使MDMX失活[20]。根据目前研究结果推测，MDMX介导的放疗抵抗的可能机制如下。

3.1 DNA损伤修复途径 当放射治疗导致DNA损伤发生时，MDMX蛋白失活，核内MDMX对p53的抑制作用减弱，从而活化p53。活化的p53可作为转录因子调控CIP1/WAF1的转录和表达[21]，其产物p21蛋白作为周期依赖性蛋白激酶抑制剂，抑制cyclinE/CDK2的活性[22-23]，使细胞周期停滞在G1期[24]。

另外，有研究表明，当离子辐射存在时，p53/RPA复合体发生解体。p53可以调控细胞周期阻滞，复制蛋白RPA则对细胞的核苷酸进行切除修复[25-26]。

通过以上机制，p53直接或间接介导修复放疗导致的DNA损伤，进而产生放疗抵抗。

3.2 自噬 由放射治疗导致DNA发生损伤时，MDMX蛋白失活，核内MDMX对p53的抑制作用减弱，导致p53活化。研究表明，p53有调节自噬的作用[27]。核内的p53能作为转录因子转录PTEN、AMPK、TSC2和sestrin等，能抑制MTOR通路的基因，促进细胞自噬。受照射后处于应激状态的肿瘤细胞存活，降低了放射治疗导致的DNA损伤介导的凋亡，从而产生肿瘤细胞放疗抵抗。

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3.3 线粒体内源性凋亡途径 Mancini等[19]认为，MDMX具有促进凋亡的作用，结果表明，MDMX通过作为p53Ser46P与Bcl-2结合的锚点促进p53介导的线粒体内源性凋亡途径。放疗导致MDMX失活，从而抑制p53介导的细胞凋亡，产生放疗抵抗。

4 结语

MDMX与肿瘤细胞的抵抗性相关，但目前对于其调控机制的研究尚未彻底阐明，进一步说明了其调控机制的复杂性，同时，这也为克服非小细胞肺癌放疗抵抗性寻找特异性治疗靶点提供了新的思路。综上所述，深入研究MDMX与非小细胞肺癌放疗抵抗性的关系，对于提高NSCLC的放疗效果及降低放疗不良反应都具有重要意义。

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