儿童抑郁症的药物治疗研究进展

农开磊 潘南方 刘方钰 盛厦庆 刘盼 张树芳 熊文碧

(1.四川大学华西临床医学院；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041)

1 前言

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为持续显著的情绪低落、行为迟缓、躯体不适、有自杀倾向[1]。其发病率逐渐上升，并有低龄化趋势[2]。有报道称目前儿童抑郁症发病率约为2.5%，且在儿童期(6-12岁)发病率无明显性别差异[3]。儿童抑郁症的发生与早期不良的生活经历、严酷的生活环境、缺乏成长支持等因素有关。其严重影响患者社会功能、学业以及人际关系的建立，有的患者出现逃学甚至自杀等行为[4]。虽然轻度儿童抑郁症患者预后良好，90%患者在1～2年内可自行缓解[5]。但若不加以干预，抑郁症可能加重并持续，严重影响个体身心发育进程，导致患者青春期发展受阻，社会融入障碍，甚至提高自杀风险。

目前，轻度儿童抑郁症患者可接受心理治疗，如行为认知疗法。行为认知疗法致力于个体认知的重构，但对于9岁以下的抑郁症儿童，其受制于语言及认知能力，基于语言的心理治疗难以发挥疗效[6]。对于慢性或重度儿童抑郁症患者的治疗，应考虑药物治疗。然而目前针对儿童抑郁症患者的药物治疗仍大多沿用成人的抗抑郁药，伴有高自杀风险，缺乏安全性[4]。目前有限的证据表明，一线临床5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)类药物的使用可降低药物治疗儿童抑郁症患者的自杀风险，其有效性还有待进一步的临床研究[7]。

药物干预儿童抑郁症逐渐成为儿童抑郁症治疗的重要手段，其潜在的风险和相较于儿童心理治疗的益处仍有待权衡和评估。本文针对儿童抑郁症的药物治疗现状作一综述，给出用药建议和相关注意事项。

2 儿童抑郁症药物治疗现状

2.1 5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)

2.1.1 氟西汀(Fluoxetine)

氟西汀为选择性5-HT再摄取抑制剂类(SSRIs)抗抑郁症药，欧洲药品监督管理局(EMEA)推荐氟西汀用于8岁以上儿童和青少年抑郁症的治疗。Emslie等对219例8-18岁的抑郁症患者进行了双盲对照实验[8]，结果显示氟西汀对抑郁症状的改善情况很明显，证实了氟西汀对儿童和青少年抑郁症治疗的有效性。

2.1.2 帕罗西汀(Paroxetine)

在SSRI类药物中，帕罗西汀是抑制5-HT再摄取能力最强的药物，相关研究显示帕罗西汀与安慰剂比较，对治疗儿童青少年抑郁症的疗效并无统计学差异，且不良反应较多[9]。另外，与安慰剂组比较，帕罗西汀可能会增加年龄小于18岁的儿童青少年的自杀倾向，所以应谨慎将帕罗西汀用于年龄小于18岁的抑郁障碍患者[10]。

2.1.3西酞普兰(Citalopram)与艾司西酞普兰(Escitalopram)

西酞普兰在对儿童青少年的抑郁或焦虑障碍的治疗中，有较好的疗效并且不良反应很轻[11]，近年来逐渐用于儿童抑郁症的治疗。在临床研究中证实[12,13]，西酞普兰对儿童抑郁症和情绪障碍有效，并且起效时间快，不良反应少而轻，大部分症状随治疗进展会减轻或消失。在Wagner等人的随机对照研究中， 178名受试者接受该研究(西酞普兰组93例；安慰剂组85例)，证实西酞普兰对儿童青少年抑郁症有一定的疗效[14]。西酞普兰可导致剂量依赖性QT间期延长，在使用过程中应定期监测心电图[15]。

艾司西酞普兰是西酞普兰的活性S异构体，对5-HT再摄取相关的基本位点和异构位点均有抑制作用。相比于西酞普兰，其对5-HT再摄取抑制作用更强，选择性更高[16]。艾司西酞普兰与其他药物的相互作用较少，当与其他药物合用时，具有较高的安全性。有研究显示艾司西酞普兰对儿童抑郁症患者有显著疗效[17]，且自杀发生率与安慰剂组没有明显差异，但艾司西酞普兰组的不良反应发生率较高。艾司西酞普兰会有轻度的恶心、多汗、食欲不振等不良反应[18,19]。

2.1.4 舍曲林(Sertraline)

美国FDA批准舍曲林可作为儿童青少年强迫症的治疗药物。Wagner等人的随机对照实验结果显示，舍曲林对儿童和青少年抑郁症有显著疗效，且具有良好的耐受性，适用于短期治疗，但是会有轻度的腹泻、呕吐等不良反应[20]。Cvitanovic等人的试验表明，舍曲林不会增加儿童青少年抑郁症患者自杀和自残的风险[21]。另外，舍曲林联合认知训练对儿童青少年抑郁症的治疗效果更佳、副反应轻[22]。

2.1.5 氟伏沙明(Fluvoxamine)

氟伏沙明对α1受体有很强的激动作用，其对抑郁症伴精神病性症状和焦虑、恐惧、冲动、自杀行为及强迫思维有良好的治疗作用，常用于强迫症或伴有强迫症状的青少年期精神障碍[23]。药动学研究显示：其在6-11 岁儿童体内的稳态血浆浓度是12-17岁青少年的2 倍，成人与青少年相似[24]。

2.2 去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)

米氮平(Mirtazapine)1992年在美国上市。一项开放性研究的结果显示[25]，米氮平在治疗青少年抑郁症中有显著疗效，有良好的耐受性，并且能够改善睡眠。它是一种较为理想的儿童青少年抗抑郁药，特别是为那些对药物使用比较敏感的儿童抑郁症患者提供了一种安全有效的药物[24]。刘林虎的对照研究显示，米氮平在治疗第一周即有较好的疗效，起效快[26]。其不良反应主要为疲倦、头晕和厌食等。

2.3 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

文拉法辛(Venlafaxine)是去甲肾上腺素和5-HT的再摄取抑制剂，由于其对抑郁症状的治疗范围更为广泛，有望成为抑郁症治疗的首选药物[27]。但有专家提出文拉法辛虽然对青少年抑郁症的治疗可能有效，但其安全性和疗效并不明确[28]。有研究表明，文拉法辛在治疗初期明显增加了抑郁症儿童的自杀风险，并有厌食、腹痛、食欲增加等不良反应[29]。又有研究指出，对儿童青少年来说，文拉法辛是最安全的，结合其较好的抗焦虑作用，目前临床上的使用率也很高[30]。

2.4 去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂

丁胺苯丙酮(Bupropion)是一种新型非典型环类抗抑郁剂，可以有效抑制突触对去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，增强多巴胺、去甲肾上腺素的功能，但对5-羟色胺系统没有明显的影响，其作用机制尚不太明确。丁胺苯丙酮对儿童青少年抑郁症的治疗有良好的疗效，并且耐受性良好[31]，但仍需进一步临床试验加以验证。

2.5 三环类抗抑郁药(TCAs)

临床上常用的三环类抗抑郁药有丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林和多塞平，在上个世纪90年代以前常用以治疗儿童青少年抑郁症。研究显示[32]，TCAs治疗儿童少年抑郁症并无显著疗效。TCAs不良反应较大，常见口干、视物模糊、便秘等，还具有一定的毒性，口服过量甚至可导致死亡[33]。对于儿童青少年抑郁症的药物治疗已不提倡TCAs治疗，但对于多动障碍、遗尿障碍共病患者，TCAs仍不失为较好的选择[24]。

3 对儿童抑郁症用药的注意事项

3.1 与成人用药的区别

由于儿童正处于生长发育阶段，其中枢系统发育不够完善，抑郁症的临床表现与成人有很大区别。绝大多数抗抑郁药从动物实验到人体应用都是根据体重放大或缩小剂量进行的，但儿童青少年的生理状态和成人有很大区别，中枢神经系统的发育程度也明显不同[34,35]，若直接使用按比例缩小的剂量则有可能产生严重的不良反应。所以临床医生在用药时要注意根据具体情况灵活调整。

3.2 用药后的自杀风险

上世纪80年代便开始有儿童抑郁症导致自杀的相关研究，但药物治疗与自杀风险的相关性研究在近10年才逐渐开展。目前临床上常用的抗抑郁药物主要有氟西汀、舍曲林、西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛和丁胺苯丙酮。对SSRI类药物治疗青少年抑郁症的研究发现，儿童以及18-24岁的青少年患者产生自杀倾向或自杀行为的概率较用药前有所提升(从2% 增加到4%)，这与药物诱导的精神激动有关，而SSRI类药物对成人自杀倾向无明显影响[33,36,37]。

因此，当使用SSRIs类抗抑郁药治疗儿童抑郁症时，要密切注意患者是否有抑郁症症状的恶化或出现激越、攻击行为，是否出现其他不良反应，如躁狂或自杀倾向等。儿童服用抗抑郁药与产生自杀倾向的相关性仍需要进一步研究证实。

3.3 双相障碍的鉴别

临床上在进行抑郁症药物治疗之前必须先排除双相障碍可能，因为抗抑郁药可能诱使患者躁狂发作，尤其是那些具有遗传倾向的患者[38]。第二代抗精神病药物的临床使用，能够有效减轻躁狂症状，有效避免了诱发双相障碍[39]。但若用药前有明显临床表现指向双相障碍时，还是应尽可能避免使用抗抑郁药物治疗。

3.4 不良反应与处理方法

目前儿童抑郁症的临床一线用药为SSRIs类抗抑郁药，其常见的不良反应有头痛、呕吐、失眠和震颤反应。临床医生还需特别注意其与其他药物的相互作用。SSRIs与单胺氧化酶抑制剂联合使用会诱发5-羟色胺综合征，主要表现为激动、意识不清、高热等危重征象。

三环类抗抑郁药(TCAs)的不良反应最大，主要不良反应为口干、便秘、视物模糊、血压升高等。在进行心电图检查后，才能服用TCAs进行治疗，并监测患者血药水平，根据实际情况调整用药方案。部分患者使用TCAs之后出现如激怒、恐惧、攻击行为或类躁狂状态发作等不良反应。有研究发现[40]TCAs可引起癫痫发作，所以对疑似癫痫或有癫痫历史的儿童应慎用TCAs。

4 药物治疗建议

对于儿童青少年抑郁症药物治疗方案的制定，美国在2005年就制定并更新了相关原则[41]。在儿童青少年抑郁症的初发急性期或是症状较轻的患儿还是以心理治疗作为首选，如果在4-6周的心理治疗后病情没有改善，或是诊断为重度抑郁症，那么进行药物干预是很有必要的[42]。

4.1 抗儿童抑郁症药物的选择

4.1.1 SSRI类

截止到最新的研究，SSRI类药物的疗效比其他抗抑郁药物好，并且引起的不良反应与自杀倾向程度较轻，作为治疗儿童青少年抑郁症的首选药[43]。经证明，氟西汀效果最好，不良反应也最轻[8,44,45]，其他还有舍曲林和西酞普兰等[46,47]。帕罗西汀也属于SSRI类药物，但其戒断症状和引起自杀倾向较为明显，禁用于儿童青少年抑郁症治疗[9,37,48]。

4.1.2 其他药物

据报道，米氮平作为去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药有较好的疗效，且耐受性好，能迅速改善睡眠质量，不良反应有疲倦、头晕、厌食等[25]。

文拉法辛作为5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的代表，对抑郁症可能有疗效，具有一定的抗焦虑作用，但是对于儿童抑郁症的治疗，研究尚不明确，安全性和有效性需要观察[28]。该药可能增加自杀风险，使患者出现敌意，目前尚不建议作为儿童青少年抑郁症治疗用药。

另外有研究证明，单环类抗抑郁药如丁胺苯丙酮、传统的单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼等对抑郁症有一定的疗效[31,32]。但对于这些药物尚无随机双盲对照研究的依据支持，其安全性也需要进一步的观察。

4.2 药物相互作用

SSRI类药物禁忌和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类药物合用，因为可能会引起5-HT综合征，应引起临床医生的注意[49]。有报道显示，SSRI类药物可以延缓苯二氮卓类的清除，使苯二氮卓类作用增强，故合用时注意药物的剂量[50]。

部分SSRI类药物如氟西汀、舍曲林与三环类抗抑郁药合用时会引起两种药物的血药浓度增加，产生毒性反应。另一方面，也可由此联用两种药物来增强药效，治疗难治性抑郁症。

碳酸锂可用于双相情感障碍的治疗，氟西汀与碳酸锂合用可能产生锂中毒，增强胃肠道不良反应，故使用中应注意[51]。氟西汀、舍曲林可增加抗精神病药的血药浓度，在治疗精神分裂症时有一定应用价值。

西酞普兰与其他作用于中枢神经的药物合用时应谨慎，与氟哌利多合用时，可增加心脏毒性。与西咪替丁联合使用，可降低西酞普兰的清除率，联用时应注意。

4.3 药物的维持治疗

易反复发作是儿童抑郁症的一大特点。对儿童抑郁症的病程研究发现在抑郁症急性期症状缓解之后，继续维持6-12个月的巩固药物治疗可以有效地防止复发，药物使用剂量与急性期治疗相同[52]。同时，在维持治疗期间可以考虑联合心理治疗加以巩固，以帮助儿童青少年抑郁症患者减少心理后遗症[53]。

在一个阶段的巩固治疗结束以后，需要对患儿进行评估来确定停药或是继续维持治疗。治疗药物的选择应该考虑既往使用过并取得疗效的药物[54]。若考虑停药，则应该逐渐减少抗抑郁药的用量，在6周以内停用。

5 结语

年龄段为6-12岁的儿童作为抑郁症患者当中的一类特殊群体，其发病率不断增高。常规的心理治疗因儿童语言、认知能力发育不全，受到一定的限制，故药物治疗逐渐引起临床医生的重视，成为儿童抑郁症患者，特别是重度抑郁患者的重要治疗手段。

针对儿童抑郁症的药物治疗方案受到很多因素的影响，如年龄、体重、药物代谢的个体差异、个体发育等。在临床用药的过程中，需要考虑到多方面的因素，务必要明确诊断，关注儿童期心理发育的特点，慎重选择用药，减少不良反应和药物对儿童发育的影响，权衡利弊，合理用药。

目前氟西汀作为治疗儿童抑郁症的首选用药，也存在着不良反应与个体差异导致的疗效不尽相同的问题。一方面，我们应该加大力度探索现有抗抑郁药物在儿童抑郁症治疗当中的使用，评估其安全性和有效性。另一方面，针对儿童的生理心理发育特点，进行多方位的综合治疗，将心理治疗和药物干预相结合，并研制对中枢神经系统的发育无影响、毒性反应小的安全新药，应该是我们今后努力发展的方向。

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